怀孕后大约四到五个月，人类胎儿的前额皮质(PFC)开始出现突触生长的爆发。在这种错综复杂的联系中，发育中的大脑获得了独特的特性，使人类能够进行抽象思维、语言和复杂的社会互动。

　　但是，是什么分子成分使突触繁盛并导致大脑发生如此深刻的变化呢?在9月29日发表在《自然》杂志上的两篇论文中，耶鲁大学的研究人员发现了人类大脑发育过程中基因表达和结构的关键变化，这些变化使人类大脑在所有动物物种中独一无二。

　　研究人员说，这些见解可能对理解常见的发育或大脑疾病具有深远的意义。

　　在这项研究中，塞斯坦的实验室团队对人类、猕猴和小鼠在胎儿发育中期的前额叶皮层中的基因表达进行了广泛的分析，然后确定了这些物种之间的异同。

　　他们发现，决定这些物种发育中的大脑的相似性和差异的一个关键因素是维甲酸(RA)的浓度，维甲酸是维生素A的一种副产物。维甲酸对每个器官的发育都至关重要，在所有动物中都受到严格控制。类风湿关节炎过多或过少都会导致发育异常。

　　在第一篇论文中，来自耶鲁大学医学院的Mikihito Shibata和Kartik Pattabiraman领导的研究小组发现，在妊娠中期，PFC的RA增加，这是神经回路和连接形成的最关键时期。在这个阶段，在老鼠和猕猴身上也发现了RA的增加。

　　当研究人员阻断小鼠前额叶皮层中的类风湿性关节炎信号时，这些动物无法在人类大脑中对工作记忆和认知至关重要的区域形成特定的回路和连接。在人类中，同样的途径在精神分裂症和自闭症谱系障碍患者的发育过程中也被破坏，这表明这些疾病在发育过程中可能有相似的根源。

　　然而，对前额皮质合成和关闭类风湿性关节炎的基因的仔细检查揭示了小鼠和灵长类动物之间的重要差异。例如，在老鼠身上，基因CYP26B1限制了类风湿性关节炎在动物微小的前额皮质之外的活动。然而，当研究人员在小鼠体内阻断这种基因时，它们大脑中与感觉和运动技能相关的区域变得类似于前额皮质的突触连接。这一发现进一步证实了类风湿关节炎在前额皮质扩张中所起的关键作用。在促进大脑复杂性的过程中——;在人类和其他灵长类动物中。

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　　“类风湿性关节炎是倒下的第一张多米诺骨牌，它启动了复杂的基因网络，导致与人类思维相关的大脑区域的发展，”耶鲁儿童研究中心的临床研究员、两篇论文的合著者Pattabiraman说。

　　研究人员随后询问维甲酸是如何发挥这种魔力的。

　　人脑发育的标志是在妊娠中期突触突增。这些连接从PFC开始，但随着它们靠近大脑后部的感觉和运动神经元，这些连接逐渐减少。

　　为了更好地理解其中的原因，Shibata和Pattabiraman在第二项研究中重点研究了CBLN2基因，该基因在PFC中富集，在形成这些连接中起着关键作用。该基因也直接受RA的调控。他们发现，在发育中的人类大脑前部，CBLN2比大脑的其他部分更早被激活。此外，他们还发现，与猕猴或老鼠相比，PFC基因在人类大脑中表达的时间更长，表达的区域更广，这表明PFC在人类特异功能的出现中发挥了核心作用。

　　研究人员还发现了CBLN2基因附近的小基因组缺失，这在人类和黑猩猩的进化中是保守的，但在其他动物中却没有。为了了解这些缺失是否在PFC连接的生长中起作用，他们将这些缺失引入小鼠基因组。具有这些缺失的小鼠表现出与人类相似的CBLN2扩增和成年小鼠PFC连接增加30%。

　　综上所述，这两篇论文表明，了解高级认知能力的遗传机制始于局部产生RA，然后激活包括CBLN2在内的各种下游基因。这决定了这些关键的大脑连接在何时何地形成。

　　“前额皮质整合来自中枢神经系统其他部分的信息，并提供自上而下的注意力、思想、情感和行动控制，”塞斯坦说。“它也是许多神经精神疾病功能障碍的核心。创造人类思维的连接的微妙变化也可能使人类生病。”