韩国首尔，2023年11月13日/美通社/——RNA治疗平台公司OliPass Corporation披露了一项多中心2a期试验的惊人临床结果，该试验使用Nav1.7选择性OLP-1002治疗澳大利亚Novotech的中度至重度疼痛骨关节炎(OA)患者。2a期临床试验包括一项开放标签剂量范围研究(一期)和一项安慰剂对照双盲研究(二期)。
1. 第一阶段开放标签研究
在这项剂量范围研究中，患者接受单次皮下注射1、3、10、25、50或80微克(mcg) OLP-1002，然后进行4周的疼痛评估。1 mcg OLP-1002被证明是最有效的，在4周的时间里，WOMAC疼痛平均减轻50 ~ 70%，VAS平均减轻60 ~ 80%。所有接受1 mcg OLP-1002治疗的5名患者均对药物有效。其他剂量也有效，但受试者间差异较大。OLP-1002在细胞内呈钟形剂量-反应模式，较高的剂量不一定转化为较强的镇痛效果。
2. 第二阶段:安慰剂对照组对照双盲研究
患者接受单次皮下注射安慰剂，1 mcg或2 mcg OLP-1002，然后在给药后6周主要通过WOMAC疼痛和VAS进行疼痛评估。对前30例患者(每组10例)进行中期分析，以估计疗效的统计效力。中期分析表明，如果在60至90名患者中进行评估，该研究的有效性将得到适当的支持。该研究扩展到另外59名患者。
3.第2a期研究摘要
在2期安慰剂对照双盲研究中，两个主要疗效终点的安慰剂效应过高。过多的安慰剂效应在许多具有边际疗效的候选药物试验中并不罕见。然而，即使在这种情况下，安慰剂组的疗效也并不比治疗组更有效，差异有统计学意义(p < 0.05)。在本次2a期临床试验中，安慰剂组反复表现出明显强于OLP-1002治疗组的疼痛减轻效果(p < 0.05)。
“如果安慰剂被广泛接受为最有效、最安全的止痛药，那将是一件可笑的事。”否则，OLP-1002必须是一个疼痛唤起者，以最好地解释在2a期研究和OLP-1002的1b期研究中观察到的安慰剂组的疗效。”OliPass公司首席执行官Shin Chung博士说。“尽管在2a期试验中发现OLP-1002不如安慰剂，但仍有数百个理由相信OLP-1002是有史以来最有效的止痛药。为了开发OLP-1002，我们需要一种对血浆中OLP-1002非常敏感的检测方法，以堵塞生物分析在进行临床试验时的漏洞。由于OLP-1002的治疗剂量非常小，目前很难追踪暴露。在这方面，我们应该认真考虑尽早与具有强大生物分析能力的大型制药公司合作。我们注定要为难治性疼痛患者服务。”
以下是在新冠肺炎大流行期间进行的2a期研究和1b期研究中观察到的安慰剂效应过度的临床结果。
4. 中期分析的WOMAC疼痛发现
2 mcg组疼痛减轻逐渐增加，在第43天达到55%。在安慰剂组中，疼痛减轻在第15天达到43%的最大值，然后在第43天逐渐下降到26%。1微克组在第43天疼痛减轻了18%，是三组中效果最差的。在第43天，2 mcg组与安慰剂组之间以及2 mcg组与1 mcg组之间的差异略低于显著性(t检验p < 0.1)。为什么开放标签研究中1微克组的疗效没有在中期分析中重现，这将是一个有趣的原因。
5. 中期分析的VAS结果
2 mcg组疼痛减轻逐渐增加，在第6周平均达到65%。安慰剂组疼痛减轻在第3 ~ 6周平均达到33 ~ 35%的平台期。在1 mcg组中，疼痛减轻在第4周达到28%的最大值，在第6周减少到17%。第6周1 mcg组与2 mcg组的差异有统计学意义。根据WOMAC Pain和VAS的疗效发现，1微克组看起来更像安慰剂。值得注意的是，对乙酰氨基酚的摄入量在1微克组中是最重的。
6. WOMAC延伸研究的疼痛发现
初步的内部统计分析现已可用于采用额外59名患者的扩展研究。2mcg组疼痛减轻在第22天达到34%的最大值，然后在第43天下降到23%。在1微克组中，疼痛减轻在第22天达到了21%的平台，之后保持稳定。安慰剂组在第15天及之后的疼痛缓解达到了45%的稳定水平。在第43天，安慰剂组明显优于治疗组(p < 0.05)，这引起了人们对安慰剂组真实性质的关注。此外，安慰剂组在整个六周内平均减轻了41%的疼痛，而1微克组减轻了22%，2微克组减轻了25%。在整个6周内，安慰剂组的平均表现明显好于1微克组。在安慰剂组的20名患者中，有4名患者在6周内平均疼痛减轻了78%或更高。在安慰剂组的20名患者中，有10名患者的疼痛在6周内平均减轻了50%或更高。2mcg组的疗效情况与中期分析中观察到的情况有显著不同。从疗效分析来看，1微克组看起来更像安慰剂。
7. 扩展研究的VAS结果
2 mcg组在第4周及之后疼痛减轻达到27%的平台。在安慰剂组的情况下，疼痛减轻在第4周及之后达到了43%的稳定水平。1 mcg组疼痛减轻19%，从第1周及之后稳定维持。安慰剂组与治疗组无显著差异。然而，根据WOMAC Pain和VAS的疗效发现，在这项扩展研究中，1微克组看起来更像安慰剂。
8. 过度的安慰剂效应1 b研究
明显的安慰剂效应在OLP-1002中并不是前所未有的。在同样由Novotech在澳大利亚进行的OA患者1b期研究中，患者皮下注射安慰剂，5 mcg OLP-1002或10 mcg OLP-1002，每周两次，持续两周，然后在第一次给药后进行6周的疼痛评估。在研究结束时，即第45天，5微克组观察到的WOMAC疼痛减轻21% (n=13)， 10微克组32% (n=11)，安慰剂组55% (n=10)。在第25、32、45天，安慰剂组对WOMAC疼痛的疗效显著高于5 mcg组(p < 0.05)。与此同时，在第33天至第45天期间，通过VAS观察到的疼痛减轻程度，5微克组平均为11%，10微克组为20%，安慰剂组为47%。在第33 ~ 45天，安慰剂组的平均疗效显著高于5 mcg组(p < 0.05)。然而，从功效读数来看，5微克组看起来更像是安慰剂。
【SCN9A基因功能缺失突变&安全止痛药】编码Nav1.7钠离子通道亚型的SCN9A基因零突变的人发现对疼痛不敏感，但其他感觉功能未受干扰。Nav1.7的一种选择性抑制剂被认为可以安全地治疗疼痛。不幸的是，有大约10种钠通道亚型与小分子抑制剂在结构上难以区分。例如，抑制Nav1.5亚型可能导致危及生命的心律失常。Nav1.7的选择性对安全性至关重要。尽管已经对大量的Nav1.7选择性小分子抑制剂进行了评估，但没有一种在患者中表现出很强的疗效和良好的安全性。缺乏安全有效的止痛药引发了阿片类药物危机的爆发。阿片类药物危机正在恶化，每年夺去10万多名受害者的生命。确定安全有效的止痛药的紧迫性和重要性怎么强调都不为过。
【关于OLP-1002】OLP-1002是一种SCN9A反义PNA，在神经元细胞中选择性抑制Nav1.7钠通道的表达。OLP-1002复制了SCN9A基因零突变人群的大部分表型。OLP-1002具有原子摩尔(10-18M)的体外效价，并广泛分布于组织中，这将导致其治疗剂量很小，治疗持续时间长。与Nav1.7的小分子抑制剂不同，OLP-1002通过下调神经性超敏反应而具有疾病改善活性。OLP-1002将是首个疗效强、安全性好的Nav1.7选择性抑制剂。
【关于OliPass Corporation】OliPass Corporation是一家在韩国KOSDAQ上市的公共生物技术公司(股票代码:KQ244460)。该公司正在开发基于其专有的寡核苷酸平台OPNA(磷脂肽核酸)的RNA疗法。OPNA是由PNA经过合理的化学修饰而得到的，具有良好的细胞渗透性和对RNA的超强亲和力。对于治疗干预，OPNA有效结合靶前mRNA，诱导外显子跳变，并产生mRNA剪接变异。与其他类型的RNA疗法不同，OPNA不需要配方辅助体内治疗活性。
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