小头畸形、脑钙化、骨骼改变、听觉和视觉缺陷——这些都是寨卡病毒可能对怀孕期间感染寨卡病毒的母亲所生婴儿造成损害的例子。
然而，这些问题仅在6%-12%的病例中被观察到，科学家怀疑除了病毒感染之外，还有其他因素与先天性寨卡综合征的发展有关。
2月2日发表在《自然通讯》杂志上的一项新研究提供了强有力的证据，表明一些婴儿对病毒的高易感性有遗传根源。
“我们研究了一对不一致的双胞胎，即只有一对双胞胎感染了病毒，尽管两人在怀孕期间都同样接触过病毒。在实验室里，我们发现大约60个基因在受影响婴儿的神经祖细胞中有不同的表达，”圣保罗大学生物科学研究所(IB-USP)教授、该研究项目的首席研究员玛雅娜·扎茨说。
大部分研究是在人类基因组和干细胞研究中心(HUG-CELL)进行的，该中心是由
圣保罗研究基金会(FAPESP)支持的研究、创新和传播中心(RIDCs)之一。HUG-CELL由
圣保罗大学(USP)主办。其他参与者包括隶属于国家能源与材料研究中心(CNPEM)、
圣保罗联邦大学(UNIFESP)、Butantan研究所、
圣保罗联邦大学爱因斯坦犹太医院(HIAE)、USP化学研究所以及Paraíba联邦大学(fpb)、北格兰德河大学(UFRN)和伯南布哥大学(UFPE)的科学家。2016年进行了数据收集，主要是在前一年受寨卡疫情影响的东北部各州进行的。
研究人员评估了91名受感染母亲所生婴儿的数据，其中包括两对同卵双胞胎(受精后从一个卵子和一个精子中分离出来的同卵双胞胎)和七对异卵双胞胎(从不同的卵子和精子中分离出来的异卵双胞胎)。
支持遗传背景决定先天性寨卡综合征发展这一假设的第一个证据是发现所有同卵双胞胎都是一致的:所有同卵双胞胎都同样受到病毒的影响，而七对异卵双胞胎中有六对是不一致的——每对双胞胎中只有一个受到影响。
从三对异卵双胞胎中，研究人员获得了足够数量的血液样本，用于更复杂的实验室研究。受2012年诺贝尔医学奖得主、日本京都大学科学家山中新弥(Shinya Yamanaka)的诱导多能干细胞(iPSC)技术的启发，HUG-CELL团队开发了一种将血细胞转化为iPSC的方法。iPSC与胚胎干细胞一样，可以分化成几乎任何类型的人类细胞或组织。
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下一步是将iPSCs转化为神经祖细胞(npc)，这是发育中的大脑中受寨卡病毒影响最严重的类型。受感染婴儿及其未受影响的兄弟姐妹的npc一经体外培养，所有培养物都感染了巴西寨卡病毒株。
扎兹说:“从一开始，我们就被病毒在感染婴儿的npc中复制得快得多的事实震惊了。”此外，与未受影响婴儿的细胞相比，这些细胞增殖更少，死亡更多。我们似乎已经成功地在体外复制了体内发生的事情。”
接下来，科学家们与IQ-USP的Sergio Verjovski-Almeida领导的研究小组合作，使用测序技术分析培养的npc表达的所有信使RNA分子，目的是发现每种情况下哪些基因更活跃或更不活跃。
在胚胎期，我们观察到两种对大脑发育具有关键意义的细胞信号通路的差异——一种是由mTOR蛋白介导的，另一种是由Wnt蛋白介导的。
Zatz说:“这些通路调节中枢神经系统细胞的增殖和迁移，以及其他功能。”“在受影响婴儿的npc中，与这些途径相关的几个基因的表达减少了。其中一个基因在受影响细胞中的表达量是未受影响双胞胎细胞中相同基因的12.6倍。”
所有三对双胞胎的研究结果都相似，这加强了先天性寨卡综合征不是随机事件的假设，而是由遗传因素决定的。
复杂的继承
在研究npc之前，研究人员对18名患有先天性寨卡综合征的婴儿(包括后来研究中评估的5名异卵双胞胎)的遗传物质进行了研究，以调查单一基因是否与易感性增加有关。他们还分析了五名未受影响的双胞胎和609名未感染寨卡病毒且没有神经系统改变的对照个体的DNA。
在这项研究中，研究人员进行了全外显子测序(WES)，以寻找基因组外显子(编码蛋白质的基因片段)中引起疾病的DNA变异。
“我们想看看是否有任何基因变异只存在于受影响的婴儿身上，但我们没有发现。这排除了孟德尔遗传(与单一基因有关)的假设，并表明我们正在处理一种复杂的遗传(不同表达基因的组合)，比如对糖尿病的易感性，”扎茨说。
在具有易患糖尿病的遗传特征的个体中，只有在某些环境因素也存在的情况下，如饮食不平衡和体重增加过多，这种疾病才可能表现出来。就先天性寨卡综合症而言，病毒感染可能是引发疾病发展的环境因素。
根据Zatz的说法，随着时间的推移，这些新发现可能使父母能够识别出有这种更脆弱的基因特征的孩子。她说:“如果一种针对寨卡病毒的疫苗被开发出来，这些父母可以在免疫策略中得到优先考虑。”
