几十年前的麻醉剂氯胺酮可能会改变治疗严重抑郁症的游戏规则，但目前仍有许多问题关于药物是如何起作用的，包括它是如何影响大脑细胞和回路的。

　　为了帮助回答这些问题，研究人员转向了一种不太可能的动物：几天大的小斑马鱼。

　　这种几毫米长、半透明的斑马鱼可能不会像人类一样抑郁，但它们确实表现出一种“放弃”的行为：当它们意识到自己无处可去后，它们就停止了游泳——科学家们用这种被动行为来研究动物的抑郁症。

　　通过利用这种行为、对斑马鱼整个大脑成像的能力和独特的虚拟现实系统，来自哈佛大学和约翰霍普金斯大学的一组研究人员发现，氯胺酮在斑马鱼大脑中起作用的地方是：一种叫做星形胶质细胞的支持细胞，而不是神经元。

　　Janelia的科学家们之前的研究发现，星形胶质细胞起到了一个计数器的作用，告诉鱼什么时候放弃。当鱼意识到它哪儿也去不了的时候，它会游得更用力，星形胶质细胞的活动也会增加。当星形胶质细胞的活动达到一个阈值时，这些细胞就会向神经元发出信号，让鱼停止游泳。

　　新的研究发现，短暂接触氯胺酮会过度刺激星形胶质细胞，从而持久抑制“放弃”行为。这种过度刺激，是通过氯胺酮刺激激活星形胶质细胞的去甲肾上腺素能神经元而发生的，似乎随后降低了星形胶质细胞计数器的敏感性，导致鱼继续正常游泳，即使它没有到达任何地方。

　　该研究小组的发现还表明，小鼠的星形胶质细胞也被类似地激活，这可以帮助研究人员更清楚地了解抗抑郁药是如何在大脑中起作用的，从而有可能开发出更安全、更有效的治疗抑郁症的药物。几十年来，科学家们一直困惑于了解抗抑郁药在分子水平上的作用，他们的大部分工作都集中在药物对神经元的影响上。

　　“我认为我们的研究表明，以这些星形胶质细胞为目标寻找新的治疗方法可能是一条有趣的道路，”恩格特实验室的博士生、该论文的共同主要作者马克·杜克Ramírez说。

　　杜克和陈领导的研究小组想看看他们是否可以用斑马鱼来测试抗抑郁药，这些抗抑郁药已知对人类有效，之前曾在啮齿动物身上进行过测试，于是这个项目就开始了。由于斑马鱼小而半透明，研究人员可以对每只动物的整个大脑进行成像，以更好地追踪药物的效果。

　　阿伦斯实验室在早期的研究中表明，斑马鱼表现出一种被称为“无用诱导的被动”或“放弃”的特征，这种行为在啮齿动物中也有发现。利用虚拟现实装置，研究人员将鱼固定在适当的位置，并向它们展示不同的视觉模式。当鱼看到一个模拟向后运动的图案时，它们摆动尾巴，好像向前游一样。当模式变成一个模拟被困在原地时，动物们一开始会挣扎，然后放弃，变得被动，停止游泳。

　　在新的研究中，研究人员表明氯胺酮可以抑制这种放弃行为超过一天。虽然鱼在游得不好的时候仍然会挣扎，但它们不会轻易放弃，也不那么被动。

　　作者还测试了其他速效抗抑郁药，如迷幻化合物，并发现像氯胺酮一样减少了被动性。另一方面，压力诱导治疗，如慢性糖皮质激素，增加了放弃行为。

　　接下来，研究小组将注意力转向了药物在鱼大脑中的作用。阿伦斯实验室先前的研究发现，这种放弃行为与一种叫做放射状星形胶质细胞的胶质细胞有关。

　　全脑成像显示氯胺酮增加了星形胶质细胞的钙含量，表明药物在给药后激活了这些细胞数分钟。研究人员认为，虽然星形胶质细胞钙含量的短期或快速增加可能会促使放弃行为，但氯胺酮诱导的钙大量增加的后果会降低星形胶质细胞对驱使放弃行为的无效信号的反应，使鱼在这些行为情况下更强壮，或者在未来更不可能放弃。

　　“它已经脱敏了，因为在氯胺酮的作用下，它被过度激活了，”Janelia高级小组组长Misha Ahrens说，他是该论文的资深作者。“这就像你洗了个冷水澡——之后你对寒冷的敏感度会降低一点——但这是在细胞和分子水平上。”

　　研究人员还发现，同样的机制也在哺乳动物身上起作用。约翰·霍普金斯大学的研究生埃里克·许（Eric Hsu）是这篇论文的主要作者之一，他发现小鼠的星形胶质细胞在表现出“放弃”行为和暴露于氯胺酮时也同样被激活。

　　该研究小组的研究表明，氯胺酮通过增加去甲肾上腺素水平来作用于星形胶质细胞，尽管它是如何做到这一点的，以及它是如何改变神经元和星形胶质细胞生理学的结果仍然未知。但这些发现确实指出了星形胶质细胞在抑郁症中的潜在作用，并可能为未来的研究提供信息。

　　“我们需要谨慎对待这些结果，但这可能是哺乳动物大脑的一个模型，”阿伦斯说。