杜克大学的生物医学工程师已经证明，在皮肤癌中发现的最危险的突变之一可能是修复破碎的心脏的途径。

　　BRAF蛋白的基因突变是MAPK信号通路的一部分，可以促进细胞分裂，是黑色素瘤患者中最常见和最具攻击性的基因突变之一。在一项新的研究中，研究人员表明，将这种突变引入实验室培养的大鼠心脏组织可以诱导生长。

　　心脏病发作后修复心肌是心脏研究的“圣杯”，心脏组织不能自行再生这一事实使其变得更加复杂。一种可能的策略是，通过向患者安全输送治疗基因并完全控制其在心脏中的活性，来说服心肌细胞分裂。

　　发表在《科学进展》杂志上的这项新研究为找到实现这一目标的方法迈出了重要的一步。

　　“成熟的心肌细胞通常不会分裂，所以我们认为我们需要一个特别强大的基因突变来说服它们繁殖，”杜克大学生物医学工程教授Nenad Bursac说。“MAPK是一种众所周知的途径，当它发生突变时，可以非常积极地诱导癌症的增殖，这就是我们选择研究它的原因。”

　　在这项研究中，Bursac和博士生Nicholas Strash研究了在3D水凝胶环境中生长的新生大鼠心脏细胞。经过实验室十多年的开发，水凝胶环境为细胞生长和成熟为成人样心肌组织提供了线索，在那里细胞分裂自然停止。

　　然后，为了让肌肉再次分裂和生长，研究人员用一种携带突变BRAF基因的病毒感染了肌肉。按照其正常行为，病毒将突变基因插入细胞，使其成为细胞DNA的一部分。研究人员随后引入了一种药物，可以激活突变的BRAF基因。

　　与皮肤癌一样，一旦被激活，突变基因就会导致心肌细胞进入DNA合成——这是细胞分裂和生长的第一步。但也有缺点。

　　工程心脏组织的横断面染色成像显示肌肉肌节的差异，肌节是强肌肉收缩所需的结构。相比之下

　　对照组织(左)显示出肌瘤预期的条纹模式，表达突变BRAF基因的组织(右)具有非常混乱的外观，这可能是由于BRAF基因突变导致的

　　归因于观察到的强度损失。资料来源:杜克大学Nicholas Strash

　　斯特拉什说:“一旦细胞开始进入增殖阶段，它们也开始分解允许它们在心脏收缩和泵血的机制。”“它导致整个组织失去了大约70%的收缩强度，这是相当戏剧性的。其中一个原因是组织中的几乎所有细胞都被病毒感染了。”

　　结果既令人兴奋又发人深省。任何能够使成人心脏细胞增殖的潜在治疗方法都是乐观的理由。但是随着强度的下降，基因激活的剂量和持续时间必须精确控制，因此在用于人类患者之前还有很多工作要做。

　　首先，必须采用一种不同的传递系统，以临床医生可以完全控制的方式将基因传递到正确的细胞中。脂质纳米颗粒和短寿命病毒等方法是目前正在开发的两种方法，但在应用于人类心脏再生之前，这两种方法都还有很长的路要走。

　　另一个主要障碍是找到一种方法，在不导致组织失去力量的情况下，快速启动心脏组织再生。基于细胞机制的时间，研究人员认为，可能存在一个窗口期，在复制开始后，突变基因的活性可以被停止，但在心脏的大部分收缩机制受到影响之前。或者可能有机会实施第二种治疗方法，促使细胞在增殖后重建被拆除的泵送机制。

　　下一步，研究人员计划研究这种方法如何在活体动物的心脏中起作用，并将其与实验室测试结果进行比较。用活体动物进行研究也将更好地了解突变的BRAF基因激活了哪些其他基因和过程，以及增殖是否可以在没有功能下降的情况下独立激活，从而有效地促进愈合。

　　“心脏基本上没有原发癌症，这几乎是独一无二的，”布尔萨克说。“在心脏中引入这种癌症突变显然是一种工程结果，不会自然发生。在实验室培养的组织中研究它是了解整个信号通路在心脏中的作用的重要一步，它的好处可能超出再生疗法。”

　　更多信息:Nicholas Strash等，BRAF-V600E对工程心肌细胞周期、代谢和功能的时间依赖性影响，Science Advances(2024)。DOI: 10.1126 / sciadv.adh2598。www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adh2598期刊信息:杜克大学提供的科学进展引文:利用皮肤癌基因来治愈心脏(2024,1月24日)2024年1月25日检索自https://medicalxpress.com/news/2024-01-harnessing-skin-cancer-genes-hearts.html。除为私人学习或研究目的而进行的任何公平交易外，未经书面许可，不得转载任何部分。内容仅供参考之用。