艰难梭菌(医院获得性感染的主要原因)体内的铁储存“球体”可能为对抗病原体的抗菌药物提供新的靶点。

　　范德比尔特大学的一组研究人员发现，艰难梭菌(艰难梭菌)会产生一种叫做铁小体的球体，这些结构对动物模型的感染很重要。这一发现发表在11月15日的《自然》杂志上，也是对病原菌内部膜结合结构的罕见展示。

　　长期以来，人们一直认为细菌不像真核细胞那样含有细胞器(如细胞核、线粒体和其他特殊结构)，但这种生物学教条似乎是不正确的。

　　“细菌确实以一种类似于真核细胞的方式划分生化过程的新兴观点确实颠覆了微生物学领域，”埃里克·斯卡尔博士说，他是欧内斯特·w·Goodpasture病理学教授，也是范德比尔特感染、免疫学和炎症研究所所长。

　　Skaar，共同通讯作者，细胞与发育生物学助理教授周强军博士和他们的同事对几年前报道的一些环境细菌产生含铁铁小体的发现很感兴趣。

　　他们知道这些细菌的基因在艰难梭菌和其他厌氧菌(在氧气存在下死亡的细菌)中是保守的，他们开始确定艰难梭菌是否产生铁小体来满足其对铁的需求。像所有生物一样，艰难梭菌需要铁来生存和生长。Skaar和他的团队一直专注于研究像艰难梭菌这样的病原体是如何获得铁和其他金属的，他们的目标是找到可以用来“饿死”病原体必需营养物质的新途径。

　　根据美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的数据，在美国，艰难梭菌每年导致约50万人感染，超过2.9万人死亡，而治疗选择有限。服用破坏肠道中健康微生物的抗生素的人感染艰难梭菌的风险增加，从而导致腹泻和结肠炎。Skaar说，需要采取新的战略来处理这一紧迫的公共卫生威胁。

　　为了寻找艰难梭菌内部的铁元素，研究人员首先利用了范德比尔特纳米科学与工程研究所(VINSE)的专业知识和资源。

　　Skaar说:“在像细胞这样的小空间中寻找元素积累的最佳方法是使用一种称为STEM-EDS的方法，这种方法通常不用于生物样品。”“我们很幸运能够使用STEM-EDS仪器和VINSE的合作者，我们很快就证明了细菌内部有铁‘点’的积累。”

　　共同第一作者Hualiang Pi博士和Rong Sun博士领导的研究表明，这些铁点代表了对C. diff感染很重要的细胞器。

　　Pi和Skaar的研究小组发现，铁小体的形成需要两个基因(fezA和fezB)，它们与环境细菌中的基因相似。利用缺少这些基因的艰难梭菌，他们在动物模型中表明，艰难梭菌完全定植并引起疾病需要铁小体。他们发现，在炎症性肠病模型中，铁小体对艰难梭菌感染更为重要，这表明这些含铁结构有助于细菌对抗“营养免疫”——宿主产生蛋白质结合铁并试图饿死病原体的反应。

　　孙和周的团队使用低温电子显微镜(cryo-EM)和低温断层扫描(cryo-tomography)显示，铁小体结构被包裹在一层膜中，并将它们归类为细胞器。

　　Skaar指出，“范德比尔特独特的地理位置”——靠近工程、细胞生物学和医学中心的专家——以及STEM-EDS和cryo-EM的专用工具，使这项研究成为可能。

　　Skaar说，这些结果“确立了铁小体的形成以及与铁小体形成相关的所有因素作为对抗重要传染病的新型抗菌药物的潜在靶标”。“任何时候我们发现参与宿主-病原体相互作用的新因素，并表明它们对感染很重要，这就为制造以前不存在的抗菌药物提供了全新的机会。面对我们在全球范围内看到的日益严重的抗菌素耐药性，这一点尤为重要。”

　　在未来的研究中，研究人员计划探索铁小体是如何形成的，其他肠道病原体是否会产生铁小体，以及这些结构是否可能在肠道中作为铁的来源共享。Skaar对细菌细胞器的新兴领域也特别感兴趣。

　　他说:“我们认为我们的研究是对病原菌中细胞器的罕见展示。”“现在我们想知道细菌中是否还有其他我们感兴趣的亚细胞区室，可以告诉我们这些细胞是如何进行各种生理过程的。”

　　皮是范德比尔特大学的前博士后，现在是耶鲁大学医学院微生物发病机理的助理教授。孙博士是细胞与发育生物学博士后。《自然》杂志论文的其他作者包括James McBride博士，Angela Kruse博士，Katherine Gibson-Corley博士，DVM博士，Evan Krystofiak博士，Maribeth Nicholson医学博士，公共卫生硕士和Jeffrey Spraggins博士。本研究由美国国立卫生研究院资助(R01AI073843, R01AI164587, U19AI174999, R01AI13858, R00MH113764, F32AI161860, K99AI168483和K23AI156132)。