人类非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种鲜为人知的疾病，可显著增加炎症、纤维化和肝癌的风险，最终需要肝移植。

　　“NAFLD很难研究，主要是因为我们没有好的动物模型，”通讯作者Karl-Dimiter Bissig博士说，他在这个项目的开发期间在贝勒大学，现在在杜克大学。

　　这种疾病有遗传和营养成分，这在人类研究中很难理解，到目前为止，小鼠模型还不能准确地反映患有这种疾病的人类肝脏的典型特征。

　　研究小组给嵌合小鼠喂食高脂肪食物12周，然后在显微镜下观察它们的肝脏，研究它们的代谢功能和基因表达，并将它们与正常小鼠和NAFLD患者的肝脏进行比较。

　　比西格说:“我们对在显微镜下观察到的显著差异感到惊讶。”“在同一个肝脏中，人类肝细胞充满了脂肪，这是人类疾病的典型特征，而小鼠肝细胞保持正常。”

　　接下来，研究人员分析了小鼠模型中人类肝细胞的代谢产物，特别是脂肪代谢，并确定了临床NAFLD的特征。

　　贝勒大学分子生理学和生物物理学讲师Michele Alves-Bezerra博士说:“例如，当老鼠接受了以高脂肪饮食喂养的人类肝细胞时，它们开始表现出胆固醇代谢的特征，这种特征看起来更像病人的表现，而不是其他动物模型的表现。”“我们对高脂肪饮食后受到调节的基因进行了同样的观察。所有的分析都指出，在这个模型中，胆固醇代谢的变化与我们在人类身上看到的情况非常相似。”

　　研究人员还研究了嵌合模型中人类肝细胞的基因表达谱是否支持显微镜和代谢发现。

　　“我们发现，与我们模型中的正常小鼠肝细胞相比，富含脂肪的人类肝细胞具有更高水平的胆固醇合成酶基因转录本，”贝勒大学丹·L·邓肯综合癌症中心成员、分子和细胞生物学副教授尼尔·麦肯纳博士说。“我们想看看人类NAFLD肝脏是否也存在这种情况。”

　　该团队使用基于网络的平台“信号通路项目”来创建NAFLD共识，该共识调查了先前发表的临床研究，以确定在NAFLD肝脏和健康肝脏之间表达始终不同的转录本。

　　“使用NAFLD共识，我们发现，确实，与正常肝脏相比，NAFLD肝脏的胆固醇合成酶转录物水平一直较高，”McKenna说。“这进一步证实了我们的NAFLD模型的临床准确性。”

　　总之，显微镜，代谢和基因转录证据支持嵌合模型密切复制临床NAFLD。有了这个模型，研究人员就有机会推进对这种没有有效治疗方法的严重疾病的理解和治疗。

　　这项工作的另一个重要贡献是，它清楚地表明，人类和老鼠的细胞在对饮食等因素的反应上可能有很大的不同，我们在解释人类条件下老鼠的研究时必须小心，”比西格说。

　　“在这里，我们有一个模型，在这个模型中，人类肝细胞的反应与人类一样。我们建议这个模型可以用来更好地理解NAFLD并确定有效的治疗方法。”

　　这项研究发表在JHEP报告上。