来自芝加哥大学的研究人员已经证明，在肿瘤模型中，抑制自噬(细胞用于降解大量细胞内货物的自噬过程)有效地阻止肿瘤细胞迁移和乳腺癌转移。在2016年5月12日发表在该杂志上的一项研究中，他们证明了这一过程对肿瘤转移至关重要，并描述了将自噬与细胞迁移联系起来的机制。

　　“通过遗传和化学手段，我们证明了自噬是高转移性肿瘤细胞运动和侵袭所必需的，”芝加哥大学本·梅癌症研究系副教授、研究小组组长凯·麦克劳德博士说。“我们的工作表明，在临床环境中抑制自噬可能是阻止转移性传播的有效方法。”

　　90%的癌症死亡是由癌症转移引起的。快速生长的肿瘤细胞被紧密包裹。它们很快耗尽了可用的氧气和营养。通过脱离原来的肿瘤，迁移的癌细胞有机会摆脱饥饿，最终进入一个不那么拥挤、有更多营养的环境。

　　麦克劳德说:“我们首先要问，如果我们关闭转移性癌细胞的自噬，会发生什么。”在麦克劳德实验室工作的两名医学博士/博士生玛丽娜·沙里菲和艾琳·莫厄斯注意到，当他们将转移性乳腺癌细胞放在培养皿上并用延时显微镜监测它们时，对照细胞“活跃，不断地在培养皿中移动，”麦克劳德说。但是，研究小组通过敲低与自噬相关的基因Atg5和Atg7来改变的癌细胞“根本不动”。他们似乎被困住了。”

　　当他们将这些基因改变的癌细胞注射到雌性小鼠的乳腺脂肪垫时，这些细胞繁殖，形成了巨大的原发性乳腺肿瘤，但这些癌细胞无法转移到通常的远处部位，如肺、肝或骨。仔细观察发现，这些细胞在形态上非常不同。它们的局灶黏附(细胞边缘对细胞运动至关重要的大结构)数量更多，而且异常大。

　　麦克劳德解释说:“黏附灶的功能就像坦克履带。这些大的蛋白质复合物聚集在细胞的前部。它们穿过细胞外围并连接到细胞外基质。细胞利用它们作为牵引，在基质上推动或拉动自己。

　　当细胞向前移动时，在细胞前部形成局灶性粘连，并与细胞外基质建立动态连接。当细胞经过它们时，这些黏附物漂移回细胞的后缘。然后自噬介入，破坏黏附灶，分解其内容物，使细胞后缘脱离细胞外基质，并被前端的牵引力向前拉。

　　麦克劳德和他的同事们表明，如果自噬被抑制，这些转移性肿瘤细胞就不能移动。粘连不被清除会变得越来越大。它们将细胞固定在适当的位置。

　　“他们真的被困住了，”麦克劳德说。“通过显微镜，你可以看到细胞摇晃，试图移动，产生新的突起，迁移。但它不能，因为它被粘住了，不能溶解细胞后端的粘连。基本上，自噬缺陷的肿瘤细胞不能迁移，因此不能移动到另一个位置。这就是为什么我们认为抑制自噬可以阻止肿瘤转移。”

　　对这一过程的进一步观察揭示了自噬和局灶黏附之间的生化联系。一种被称为paxillin的蛋白质，存在于局灶黏附中，用于连接细胞突起的内部成分和细胞迁移。当细胞需要分解局部黏附时，自噬过程使用LC3，自噬系统中的关键蛋白，吞噬帕西林并将其运送到溶酶体，在那里它被降解。

　　“LC3和paxillin之间的相互作用是由SRC调控的，”MacLeod说。SRC促进细胞迁移和转移，是第一个确定的癌基因。该研究的合著者Erin Mowers表明，SRC促进转移的能力取决于自噬。

　　“如果抑制自噬，SRC就不能再驱动转移性肿瘤细胞的迁移，”MacLeod说。“这是一个重大发现。”

　　有一些已获批准的药物，其中一些正在临床试验中进行评估，可以破坏自噬。其中之一羟氯喹被FDA批准用于预防和治疗疟疾，目前正在临床试验中作为减缓肿瘤生长的一种方法进行测试。

　　麦克劳德指出:“但它并没有被专门评估为一种预防转移的方法。”“我们希望看到设计试验来评估羟氯喹或相关药物在阻止转移进展方面的功效。我们认为这就是这种抑制自噬的方法作为抗癌措施最有用的地方。”

　　作者总结道:“这项研究增加了将自噬与肿瘤细胞移动、侵袭和转移联系起来的工作。”“再加上我们的研究发现，通过帕西林降解，自噬在局灶性黏附分解中的关键作用，以及它从原发肿瘤中逃逸的需要，这些研究强调了抑制自噬以阻止肿瘤转移的潜在效用。”

　　尽管《细胞报告》论文中的大多数实验都是用转移到小鼠体内的乳腺癌细胞进行的，但研究人员在转移性黑色素瘤细胞中发现了同样的现象。麦克劳德说:“因此，这种依赖于自噬的转移似乎并不局限于任何一种肿瘤类型。”