在冠状病毒和人类之间的进化棋局中，对于数百万依赖单克隆抗体治疗的美国人来说，科学家的下一步行动不能太早。这些实验室制造的疗法正在迅速失去其治愈能力，迫使世界各地的研究人员设计出新的抗体，既更有效，也更能抵抗新的变体。

　　由于病毒发生变异，一些单克隆抗体已基本失效;如果一波新的omicron亚变异开始主导大流行的格局，预计其他国家也将在今年冬天成为如此。例如，美国食品和药物管理局最近警告称，广泛使用的疗法Bebtelovimab和Evusheld可能不再对某些版本的冠状病毒有效。

　　对于免疫系统较弱的人来说，这一进展尤其令人担忧;疫苗对这些患者的效果较差，许多人转而求助于抗体疗法来保护自己。随着这些治疗手段的减弱，数百万人感染covid-19的风险增加。

　　“我认为这是一个大问题，”哈佛大学陈曾熙公共卫生学院卫生政策和管理副教授迈克尔·巴奈特(Michael Barnett)说。

　　免疫系统较弱的人约占所有美国人的3%，占因covid-19住院的美国患者的12%。此外，现存最有效的替代疗法之一帕罗维德(Paxlovid)会与其他药物相互作用，对免疫系统受损的人，尤其是器官移植患者来说，使用它的风险太大。

　　在这种迫切需求的驱动下，科学家们正在探索解决这一问题的新方法——包括在病毒的脆弱部位寻找新目标的抗体。

　　“我希望其中一些能很快进入临床试验，这样就不用花太长时间”来确定它们是否有效，哈佛大学医学院前教授、癌症和艾滋病毒/艾滋病研究部门的创始人威廉·哈泽尔廷(William Haseltine)说。

　　“它要么保护你免受感染，要么不能。”

　　魁北克省舍布鲁克市的生物技术公司Immune Biosolutions开发的一种新的抗体鸡尾酒正在南非和巴西进行临床试验。在正常呼吸的同时，将喷雾喷到参与者的口中，持续约三分钟。

　　该公司首席医疗官布鲁诺·马兰达(Bruno Maranda)说，在第一阶段的安全测试中，“我们看到病毒载量急剧下降”。

　　在第二阶段测试中，该公司正在进行两项不同的试验，以确定鸡尾酒是否具有预期的效果:一项是在患有轻至中度covid-19的患者中，另一项是在患有严重covid-19的住院患者中。

　　鸡尾酒中的三种抗体中有两种被称为IBO123，它们针对的是病毒附着在人类细胞上的刺突蛋白的一个熟悉区域。这个区域显然是阻止病毒的地方，但科学家们发现了一个缺陷。目标经常变化，这使得病毒能够从研究人员设置的路障上溜走。

　　Montréal大学的副教授Andrés Finzi解释说:“这种病毒有巨大的免疫压力。”他的实验室帮助开发了抗体鸡尾酒。到目前为止，进化倾向于突变，使刺突蛋白摆脱抗体，抗体试图阻止它抓住我们的细胞。这些突变促进了变种和亚变种的出现，从而击败了目前实验室制造的抗体。

　　这就是为什么免疫生物解决方案的鸡尾酒中的第三种抗体会攻击蛋白质的另一端，称为茎螺旋。这个区域是在感染过程中让病毒和人类细胞膜融合在一起的地方。新的抗体就像一双手扼住了茎螺旋。

　　刺突蛋白的这部分一直是科学家们关注的焦点，因为即使病毒产生了新的变种和亚变种，它仍然顽固地保持不变。当蛋白质的某一部分抗拒改变时，这是一个信号，表明它对蛋白质的工作是重要的，甚至是必不可少的。

　　如果抗体破坏了病毒的刚性部分，病原体就不太可能在攻击中发生变异。

　　芬齐说，到目前为止，第三种抗体在针对所有冠状病毒变异和亚变异的测试中都有效，但XBB除外，它尚未对XBB进行测试。Maranda说他希望在今年年底看到第二期试验的结果。第二次试验的组织者仍在招募严重的covid-19患者。测试这种鸡尾酒预防感染能力的第三次试验计划在几周后开始。

　　法国生物技术公司Spiklmm在巴黎巴斯德研究所(Pasteur Institute)的一个实验室发现了另外两种针对刺突蛋白稳定部分的抗体。它们现已进入第一阶段临床试验。

　　巴斯德研究所体液免疫学实验室主任雨果·穆quet在电子邮件中说，这两种新抗体在实验室培养盘中对所有常见的冠状病毒变体都有效，尽管它们尚未对新的小基因组亚变异BQ.1、BQ.1.1和XBB进行测试。

　　如果批准使用，这些抗体将在免疫系统较弱的人接触到冠状病毒之前被注射给他们。就像抗体鸡尾酒Evusheld一样，它们将被用于预防感染。相比之下，Bebtelovimab是在感染后、但在出现covid-19症状的7天或更短时间内给予患者的。

　　此外，7月发表在《科学》杂志上的一篇论文描述了一对针对冠状病毒刺突蛋白的另一个稳定部分——融合肽的新抗体。美国国家过敏和传染病研究所抗体生物学部门主任Joshua Tan说，这部分刺突“就像一个抓钩，插入人类细胞膜，把细胞膜拉得更靠近病毒膜。”

　　谭教授说，尽管实验室制造的攻击融合肽和茎螺旋的抗体效力较弱，但它们对更广泛的冠状病毒有效。在实验室中，与未接受治疗的受感染仓鼠相比，使用该团队的一种抗体治疗后感染冠状病毒的叙利亚仓鼠病情不那么严重，恢复得更快。

　　在最近发表在《细胞宿主与微生物》杂志上的一篇论文中，Tan和他的同事发现了另外两种单克隆抗体，它们都能攻击刺突蛋白的茎螺旋。在对受感染仓鼠的测试中，这些抗体帮助动物保持体重。没有注射任何一种抗体的受感染仓鼠在6天内体重下降了约10%。该研究将体重减轻解释为疾病的一种衡量标准，因为生病的仓鼠往往吃得更少。

　　Tan不能说在这些研究中检测的单克隆抗体何时可能进入临床试验。

　　哈佛大学(Harvard University)儿科学教授陈冰(Bing Chen)一直在研究刺突蛋白的原子结构，他说，到目前为止，针对病毒结合位点的抗体仍然比针对蛋白质其他部分的抗体更有效。他还强调，开发更好的单克隆抗体不应优先于其他医疗工具。

　　“当然，你需要更有效的疫苗，”陈说。虽然疫苗在早期非常有效，但病毒突变使得完全接种疫苗的人出现了更多所谓的突破性感染。

　　尽管他们在新一代鸡尾酒上取得了早期的成功，免疫生物解决方案公司的芬齐还是提醒大家:

　　“我们不应该低估冠状病毒的变异能力。”