今年医药界的两大新闻——阿尔茨海默氏症的第一种疾病改善疗法的问世，以及新型减肥药可能带来的惊人转变——有一个共同点:礼来公司。

　　到2023年底，这家总部位于印第安纳波利斯的公司预计将获得美国食品和药物管理局(fda)对其淀粉样蛋白靶向阿尔茨海默病治疗药物donanemab和减肥药替西帕肽的认可，该药物已经以Mounjaro的名字上市，用于治疗糖尿病。这两项都为礼来公司带来了数十亿美元的机会，并推动该公司股价稳步上涨。十年前，按市值计算，它甚至没能挤进制药公司前十;如今，它常常是领头的。

　　为了了解礼来公司的研发转型，以及如何在这些成功的基础上继续发展，我采访了礼来公司首席科学和医疗官、礼来研究实验室总裁丹尼尔?斯科夫龙斯基。斯卡夫龙斯基是通过2010年收购Avid radiopharmacies来到这家总部位于印度波利斯的公司的。他创立Avid radiopharmacies是为了开发一种PET扫描技术，可以检测阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样斑块。现在，他需要带领公司度过一件几乎和失败一样困难的事情:成功。

　　LJ: Lilly现在的经营非常成功。但我们这些关注这个行业的人还记得，该公司的研究机构曾为弥补巨额专利损失而苦苦挣扎——事实上，那还不到十年前。情况非常糟糕，以至于当时的首席执行官不拿任何工资，并将员工的奖金与研发产出挂钩。你是在困难时期加入公司的。是什么扭转了局面?

　　DS:我们几乎陷入了生产力低下的恶性循环。我们不得不彻底改造自己。我记得那一刻，(前)首席执行官约翰·c·莱希莱特(John C. Lechleiter)说:“这里有一些问题:我们对工作方向的选择并不好;当我们在做的时候，我们比别人慢;当我们完成的时候，它们就不起作用了。这些都是我们需要解决的问题。”就像所有的研发一样。

　　我们的部分想法是，如何在快速发展的同时，生成足够的数据来支持合理的成功率。第三阶段的失败率一度超过了50%我想我们大概是60%或70%应该是60%或70%是成功的。

　　改变我们的心态，说这里的统一原则是速度，这带来了很大的不同。我们试图从商业拉动模式——我们应该根据商业存在最强大的地方做什么——转变为科学推动模式，或者我们应该做什么，因为科学正在突破，它看起来很棒。所以这是一个非常重要的转变。然后是在决策过程中更高层次的严谨性。人们总是忍不住会说，如果这个项目成功了，那将是一个非常非常大的商业机会。让我们去做吧，即使只有5%的成功机会。当然，当我们说成功的几率是5%时，我们可能不应该欺骗自己——实际上，它可能接近于零。我们就是不能搞彩票生意。我们必须追求可靠的科学。

　　在你的核心业务实践中是怎样的呢?

　　我们致力于老年痴呆症的研究。但我们确实想出了一个策略，我把它命名为阿尔茨海默病2.0，因为我觉得我们需要重新启动或刷新我们处理阿尔茨海默病的方式。这个策略的一部分是必须找到一种方法来进行阿尔茨海默病的第二阶段临床试验，这可以给我们提供结果，然后可以在第三阶段复制。

　　这是一种生物标记强化方法。这仍然是唯一一个在阿尔茨海默氏症中复制的例子有人在第二阶段有一些积极的东西，然后他们在第三阶段有它，这是一件很疯狂的事情，在几十年的公司致力于治疗阿尔茨海默氏症的疾病调节药物之后。

　　在糖尿病中，它是关于超越血糖控制。现在听起来很明显，但在当时，血糖控制是药物获得批准并相互竞争的关键指标。我们说，我们真正擅长的是什么?我们非常擅长胰岛素和肠促胰岛素，让我们在科学上努力，看看我们能否从根本上制造出更好的肠促胰岛素(像Mounjaro这样的药物，模仿自然产生的激素)或从根本上更好的胰岛素，所以它可能对患者有不同的好处。所以我只记得艰难的会议，我们决定-这很难相信-但当我们看到这四个治疗领域时，我们最关心的是我们在糖尿病方面的未来。

　　因此，我们重新启动了我们的糖尿病战略，并说这是我们的两个主要支柱。我们在胰岛素方面取得了很大进展。胰岛素治疗的进展比较缓慢。也许我们可以用胰岛素来达到这个目的。我们现在在第三阶段有每周一次的胰岛素和葡萄糖感应胰岛素，我希望很快就能在病人身上，我希望会有很大的改善。

　　我一直在想，在我的职业生涯中，除了在Covid期间，还有另一段时间，人们对一种药物的兴趣和对GLP药物的兴趣一样大。在《Mounjaro》的发展过程中，你是否有过这样的感觉:你会被卷入这种文化思潮?

　　我希望我能说是的，我从一开始就知道。事情不是这样的。

　　我们知道肥胖是一个巨大的问题，在发达国家已经成为一种流行病，很大程度上是由遗传因素驱动的，然后再加上环境中丰富的，现成的卡路里和致肥食物。肥胖的人患心脏病、患二型糖尿病、患癌症或死于新冠肺炎、类风湿性关节炎和阻塞性睡眠呼吸暂停的风险要高得多，就像你能想到的那样，肥胖很可能是一个重要的风险因素。所以我们想要研究这种疾病，你可能认为商业人士应该非常兴奋，因为这是一个巨大的市场。事实恰恰相反。他们说，糖尿病就是市场。治疗肥胖的药物从来没有成功过——我们不要在这上面花时间了。这确实是一种科学和医学驱动的方法，而不是“这将成为一个病毒式的网络轰动”。也许我们第一次看到这一点是在其他人都看到的时候，那是Novo推出他们的药物，我们推出我们的(治疗糖尿病的)药物的时候。

　　礼来公司最近提供的数据显示，一种名为利特鲁肽(也被称为“Triple G”)的新型减肥药可以帮助一些人减掉多达30%的体重。随着每一种新药对减肥的要求越来越高，人们很难不去想它的结局。随着礼来公司和许多其他公司继续开发新型减肥药，是否有一个临界点之后就不再需要改进了呢?

　　我在一次公司会议上放了一张幻灯片显示了在替西肽肥胖研究中不再肥胖的人的数量，他们的BMI在研究结束时低于30。然后我给另外一半人看，他们服用了这种很棒的药物，它具有转化性的功效，但他们仍然患有我们试图治疗的疾病。所以我们确实需要更强的东西。G可以是这个。但你不能永远这么做，对吧?我们可能会让大多数人通过服用像Triple g这样的药物来达到他们的目标体重，那么我们应该付出多大的努力来让一些东西再次变得更强呢?

　　如果替西帕肽能提供50%，也许三重G能让我们达到四分之三，这是否意味着10年后，如果我环顾全国或世界，肥胖的人会减少一半或四分之一?我不这么想。不仅仅是更强的药物，还有其他需要的东西。

　　我们需要做的一件事是，就减肥在不同情况下的益处展开更多的讨论和证据。我们正在做研究——一项心力衰竭研究，一项睡眠呼吸暂停研究，以及类似的研究——来展示肥胖是如何影响这些疾病的。因为当医生认为这是一种疾病，而不仅仅是一个社会问题，或美容问题或意志力问题，那么这将会刺激更多的与病人的对话，并更适当地使用这些药物，一旦他们被批准。

　　药物需要适应人们的生活，这通常意味着它们必须容易和广泛地获得，并且易于使用。那么下一个视界是否会使某种东西变得更强呢?或者我们能不能制造一种口服药丸。这样更容易制造，更容易获得，更容易被病人使用?我们开始考虑一些药物，这些药物可能会重新调整你的体重，可能会产生非常持久的效果——可能一年一次或类似的效果。那是现在的梦境。但当我们想到肥胖的流行时，可能更多的是这样的想法，而不仅仅是追求更多的减肥。

　　第一批治疗阿尔茨海默病的药物花了几十年的时间才问世。在这一过程中，我们学到了什么，可以让下一次一切进展得更快呢?

　　我们学到的一些东西可以应用于其他疾病。我有自己的偏见，但对我来说，在过去的几十年里，阿尔茨海默病的关键突破是有生物标志物的能力，最初是成像，现在是基于血液的生物标志物，它可以告诉我们疾病的进展和病理。这给了我们一些目标——我们可以知道我们的药物是否有效，我们可以知道治疗哪些病人。没有他们，阿尔茨海默氏症是如此的异质性-许多临床诊断为阿尔茨海默氏症的患者甚至没有患病。然后有些人会进步很快。有些会变慢。

　　对于很多其他的流行疾病，我们都没有这样的方法。对于精神疾病或狼疮、风湿性关节炎等疾病，我们并没有这样的治疗方法。所以我们努力解决患者异质性的问题。

　　在阿尔茨海默氏症中，我们花了10年或20年的时间来制造这些生物标志物，这让人们觉得，我想研究这个。其中一些是学术界，一些是公司，一些是公私合作伙伴关系。这些是我们可能需要刺激其他慢性疾病的东西。我认为即使是肥胖也一定是一种异质性疾病。但我们并不真正了解如何诊断不同患者肥胖的不同原因，遗传因素和其他因素，这可能是糖尿病和肥胖的另一个前沿。

　　虽然donanemab和卫材/百健的Leqembi是一个良好的开端，但它们并不能治愈疾病。礼来是如何利用这些药物为阿尔茨海默病患者及其家人的生活带来更有意义的改变的?

　　那么，为什么我们只能减缓30%的疾病，为什么我们不能100%地阻止疾病呢?这是一件不合理的事情，很少有疾病我们能100%治愈。但我们想在这里不讲道理，提供更大的影响。我们怎么做呢?在我看来只有两个好主意。一种是在发病早期。我们正在这样做，这是肯定的。我们很快就会知道答案。

　　另一个是我们可能需要对有症状的病人进行联合治疗。这是一个悬而未决的大问题:我们如何进行联合治疗?在我们看来，简单而无聊的是，tau是阿尔茨海默氏症的另一个重要病理所以我们想要阻止tau在病人体内的扩散。一个简单的范例是移除他们所有的斑块，然后给他们抗tau药物，看看这是否能进一步减缓疾病的进展。这些就是我们将要做的事情。

　　想想十年前和今天的礼来，我想知道你们是如何管理对保持这种成功步伐的期望的。

　　这是十年来的一夜成名。在这个行业里，我们必须保持谦虚，因为科学是很难的。

　　当我接受这份工作时，我注意到我是礼来公司100年来的第10位研发主管。这意味着每个人的平均寿命是10年。然后我开始列举礼来制药在医药领域的新篇章，从胰岛素开始。我们可以希望每10年左右就有一次，但我们的历史并不是每10年就有一次。也许在这个十年里，我们会把它变成二十年。我们无疑在肥胖治疗和阿尔茨海默病治疗方面写下了新的篇章。

　　我认为我们设定的期望是，这些事情是罕见的。你努力了很长时间才得到这样的东西。因此，在这个过程中，我们需要很多其他同样有效的东西，并且是很好的药物。我们并不擅长预测哪些会成为《纽约时报》、彭博社或其他地方的头版新闻。因此，最好是基于伟大的科学来研究伟大的药物，其中一些将在医学史上写下新的篇章，另一些将成为重要的药物，帮助很多人，这也很好。

　　以下是彭博观点的丽莎?贾维斯的更多报道:

　　?与阿尔茨海默氏症的斗争正进入关键阶段

　　?辉瑞工厂龙卷风事件暴露出药品供应链的脆弱性

　　?如果你从未感染过新冠病毒，那要感谢你的基因

　　本专栏不一定反映编委会或彭博社及其所有者的观点。

　　丽莎·贾维斯是彭博社观点专栏作家，主要报道生物技术、医疗保健和制药行业。此前，她是《化学与工程新闻》的执行编辑。

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