近几十年来，端粒和端粒酶的研究取得了巨大的进步。在这篇综述中，我们首先在历史背景下考虑它(Carrel-Hayflick-Olovnikov-Blackburn发现链)，然后回顾当前关于规范和病理端粒结构和动力学的知识。回顾的中心是端粒缩短的后果，包括端粒位置效应、DNA损伤信号和遗传不稳定性增加。分别讨论了细胞衰老和端粒长度在细胞衰老过程中的作用。还讨论了端粒延长方法的治疗方面和风险，包括使用端粒酶和其他方法。

　　在光镜下可见的染色体末端区域被细胞学家称为端粒。这些结构非常大，覆盖了数百万个DNA碱基对的区域。端粒作为确保染色体完整性的特殊结构首次出现在Muller于1938年对果蝇染色体进行的研究中[1]，以及McClintock于1938-1941年对玉米染色体进行的研究中[2-4]。这些早期观察的本质是，断裂的染色体在通过重组或新生获得新的端粒之前保持不稳定。现代生物学家认为染色体末端的小得多的区域，数千个核苷酸对长，作为端粒。

　　尽管线性染色体末端需要特殊稳定的观点已经得到科学界的认可，但直到将其与细胞衰老和细胞永生联系起来，这一观点才取得了丰硕的成果。

　　早在19世纪，在对细胞理论进行了大量的证明之后，人们就清楚地认识到，在包括人类在内的多细胞生物中，存在死亡细胞和不朽细胞。不死的细胞必然存在，因为生物体是长期进化的产物，仍然活着。与此同时，我们的细胞死亡，包括程序性死亡。早期的细胞培养实验指出了细胞不朽的潜力。肿瘤细胞连续移植大鼠腹膜腔实验(19世纪末)[5]，然后是Alexis Carrel的著名实验，将鸡细胞连续繁殖30年，产生了所有细胞都是不朽的错误信念[6]。

　　回顾过去，我们认识到在培养中证明细胞死亡的实验几乎没有什么信息价值。这样的结果总是可以归因于技术上的错误。一个典型的例子是Leonard Hayflick发表的来之不易的论文，他声称“在我们的手中，细胞不能无限分裂”[7]。后来的诺贝尔奖得主佩顿·劳斯(Peyton Rous)只写了一个词作为评论——“胡说”[8]。尽管如此，“海弗利克极限”被证明是真实的，并且这个术语被普遍接受。

　　人们坚持认为培养细胞是不朽的，主要原因是卡雷尔的名声。他提出了用病人细胞制造器官以避免排异反应的想法(甚至在发现血型之前)，发明了血管缝合法(1912年诺贝尔奖)，发明了大量移植和无菌工作设备——他非常有权威。事实上，他在第一次世界大战期间开发了初级外科伤口护理技术，挽救了数千人的生命。与此同时，他提出了“一种人道和经济的方式来处理在毒气室中的低等人类”(“应该在提供适当气体的小型安乐死机构中人道和经济地处理”)，这在第二次世界大战期间已经实现。1945年后，20个法国城市的街道以卡雷尔的名字重新命名。法国人非常不喜欢那些与纳粹合作的人[9-11]。

　　海弗利克实验中发现的细胞有限的增殖能力必须得到解释。在DNA复制的一般机制变得清晰之后，提出了一个关于细胞分裂计数器功能机制的假说。1971年，Alexey Olovnikov提出了“多核苷酸模板合成中的边缘切开术原理”，声称DNA聚合酶无法完全复制线性模板;复制品的起始部分总是较短[12]。DNA的逐渐缩短(复制不足)限制了细胞的增殖潜力，在Hayflick的实验中可以作为细胞分裂计数器的基础。在同样的研究中，人们假设不死细胞应该拥有一种完成染色体末端的酶。

　　这种酶后来被称为端粒酶，于1985年首次在原生动物细胞中被发现[13]。当时，作者认为他们在滴虫细胞中发现的酶只对这种原生动物的特殊端粒的复制是必要的。后来他们(诺贝尔奖得主伊丽莎白·布莱克本和卡罗尔·格雷德)回忆说:“直到1988年，加尔文·哈雷把这些想法告诉了格雷德，我们才知道奥洛夫尼科夫的想法。出于好奇，格雷德、哈利和他们的同事决定找出人类细胞中的染色体缩短是否会随着时间的推移而发生。”[14]。

　　就在第二年，1989年，在人类细胞中检测到端粒酶，发现人类端粒的长度在发育过程中会发生变化。1年后，发现细胞衰老过程中端粒缩短。1998年，研究证实基因插入诱导的端粒酶表达可导致细胞永生。

　　除了奥洛夫尼科夫1971年和1973年富有远见的文章外，他的其他几部重要作品也应该提到。几个月前，阿列克谢·马特维耶维奇(Alexei Matveyevich)去世了，在撰写评论的历史部分时，我想触及他的一些假设，包括已证实的和未证实的。

　　首先，很少有人记得Olovnikov提出，除了复制不足外，修复不足也可能导致端粒缩短[15,16]。事实上，随后发现端粒以不同的速率缩短(每次分裂)取决于细胞培养的条件[17,18]。因此，端粒缩短不再是一个简单的分裂计数，而是一个综合考虑各种因素的总指数，包括氧化应激条件。

　　其次，在千年边界附近，Olovnikov假设存在染色体周围颗粒，即染色体片段的拷贝[19]。据推测，这些颗粒的转录产生一些短rna，控制许多与基因的时空调节和染色质重排有关的过程。介绍了这些术语:重组体、计时体、打印体、喷泉RNA等。这个假设还有待证实。TERRA(含端粒重复序列的rna)可以被认为是这种颗粒的远端类似物(见下文)。

　　应该指出的是，与细胞不朽研究有关的科学事件由于大众媒体的密集报道而获得了广泛的宣传。这篇文章的作者从苏联流行的外国报纸“Za rubezhom(国外)”的每周评论中了解到人类细胞能够进行臭名昭著的50次分裂。“海弗利克极限”这个术语已经被收录进了百科全书。与海弗利克和卡雷尔的工作不同，奥洛夫尼科夫的工作鲜为人知，这也是由于苏联科学与世界的相对隔绝。直到1971年，奥洛夫尼科夫用俄语发表的论文被翻译成英文(两年后)[20]，才有可能让国际社会熟悉它。15年后，它得到了当之无愧的认可，导致世界各地关于端粒在衰老过程中的作用的论文数量爆炸式增长，并因此获得了诺贝尔奖，但a·m·奥洛夫尼科夫(a . M. Olovnikov)却没有。

　　端粒是染色体的末端，它们必须被包装起来，这样修复系统才不会将它们与DNA中的双链断裂混淆。这是通过端粒序列以一种特殊的方式折叠的能力和保护这些“断裂”的特殊蛋白质来实现的。在人类和所有脊椎动物中，端粒DNA由5 ' -(TTAGGG)n-3 '序列表示[21]。在人类端粒的末端，存在约100-150个核苷酸长的单链3 '区[22](图1)。

　　图1所示。

　　

　　端粒组织的简化方案。

　　这个单链区域在有端粒酶和没有端粒酶的细胞中都存在，因此不能用端粒酶活性来解释。这个游离的3 '末端的存在是末端复制不足的直接结果，即在另一条链上去除5 '端RNA引物，并且在复制过程中无法被DNA聚合酶填充。

　　正如结构所示，这个单链位点包含三个鸟嘌呤(GGG)的重复簇。计算表明，该序列容易形成非规范结构(三丛、四丛)。G-4结构可以是分子内的、双分子的，甚至是四分子的，即连接4条DNA链。其中的线可以是平行的，也可以是反平行的。据认为，至少需要12个鸟嘌呤才能形成四重体[23]。

　　关于DNA单链3 '端的行为，还有另一种更被广泛接受的模型。De Lange等人的实验结果提出了基于端粒环的端粒模型[24]。根据它，单链末端与蛋白质一起与端粒DNA的双螺旋相互作用。这样，就形成了端粒环。该环的长度与用独立方法测得的端粒重复序列的长度相关。

　　端粒中的六种蛋白质形成了一种叫做庇护蛋白的复合物。两种蛋白(TRF1和TRF2)结合端粒DNA的双链区域，两种蛋白(POT1和TPP1)结合单链DNA，另外两种蛋白(TIN2和Pap1)没有(至少在人类中)DNA结合位点[25,26](图1)。

　　尽管DNA的端粒区缺乏蛋白质编码序列，但它们是转录的。形成长链非编码RNA TERRA (TElomeric Repeat-containing RNA)[27,28]。TERRA的表达始于亚端粒区[29]。因此，它在5 '端包含亚端粒序列，在3 '端包含端粒UUAGGG重复序列[30]。

　　导致TERRA表达变化的各种事件与端粒长度密切相关[31,32]。例如，TERRA的表达对应激高度敏感[33,34]，并依赖于亚端粒区域的表观遗传变化[35]。有趣的是，TERRA作为血浆外泌体的一部分被大量检测到，并且能够调节炎症反应[36]。此外，TERRA在Hutchinson-Gilford早衰症中表达改变[37]。然而，总的来说，TERRA功能的清晰图景尚未出现。很明显，TERRA表达影响许多异质细胞反应，包括端粒维持、染色质状态、应激反应和炎症诱导。TERRA在癌变中的作用正在被深入研究。最近关于这个主题的文章[38-42]可以推荐给读者。

　　端粒酶是一种具有完整RNA模板的逆转录酶，用于端粒重复序列的合成。该酶是基于人类端粒酶逆转录酶(hTERT)的蛋白质部分和RNA成分(hTERC)。一小部分hTERC含有端粒DNA合成模板[43]。酶的分子质量约为0.5 × 106 Da，是一个大的复合体。该复合物包括hTERT、hTERC、dyskerin、TCAB1，以及时间相关蛋白桥蛋白、reptin和伴侣蛋白HSP90和TRiC[44]。

　　正如Olovnikov假说所预测的那样，端粒酶在胚芽细胞、干细胞和癌细胞中都有表达。在后一种情况下，观察到在正常体细胞中几乎不存在的hTERT的激活。在相对较小比例的病例中(取决于癌症的组织起源)，癌细胞激活基于重组的端粒维持(ALT)的替代机制。

　　人类端粒酶功能的限速成分是hTERT蛋白。hTERT基因全长约37 kb，由16个外显子和15个内含子组成。在人类中，已经描述了20种hTERT剪接变体[45]，其中一些变体强烈影响端粒酶活性[46]。hTERT剪接不仅在发育过程中发生变化，在癌变过程中也会发生变化[47]。

　　另一个调节端粒酶活性的水平是转录。hTERT启动子包含许多转录因子结合位点。研究最多的调节因子有c-Myc、雌激素受体、HIF-1、NF-B、Menin、STAT3/5、MAD1、ETS、Sp1/3、USF、NFX1等[48]。许多激活因子和抑制因子位点的存在表明一个非常复杂的基因表达调控系统(图2)。

　　图2所示。

　　

　　hTERT调控中的部分相互作用(来自[49]，经许可)。

　　除了转录和剪接外，端粒酶活性的调节还可以通过翻译后修饰发生，包括磷酸化[50]。端粒酶延长端粒的能力也取决于许多因素，包括细胞核内或细胞质内的定位以及染色质的状态[51]。端粒酶在含有TCAB1的Cajal体中必须经历一个成熟步骤[52,53]。抑制活性可以通过延迟核仁端粒酶来实现。

　　hTERT的调控主要与细胞周期有关。它涉及细胞周期蛋白/细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)复合物，该复合物调节与hTERT启动子结合的转录因子。E2F-1在细胞周期蛋白调控中起双重作用，既是抑制因子又是激活因子。PI3K/Akt、NF-kB和MAP激酶级联可激活hTERT。p107 cyclin/cdk复合物的磷酸化以及雌激素与其受体Era的结合减轻了TGF-b级联的抑制作用。hTERT表达通过正反馈激活PI3K/Akt级联，进而通过MAD1和p53降解激活细胞周期，激活NF-kB级联，阻断TGF-β级联。

　　随着时间的推移，关于端粒酶作用的数据开始积累，这很难仅仅通过它对染色体的影响来解释。例如，mTERT(小鼠端粒酶)的表达增强可促进癌变和伤口愈合[54]。端粒酶表达增强可改变干细胞功能[55]。当将hTERT基因导入尼曼-皮克病(neemann - pick disease，一种罕见的遗传性疾病，以脂质代谢受损为特征)患者的细胞时，获得了令人惊讶的结果。hTERT的插入使细胞表型正常化[56]。端粒酶也被证明影响糖酵解基因的活性[57]，刺激与上皮-间质转化相关的基因(vimentin和snail1)的转录[58]。端粒酶被证明可以影响nf - kappab依赖基因的工作，即参与炎症的调节[59]。hTERT对Wnt级联的相互作用以及反过来的相互作用已被描述[60]。

　　在氧化应激条件下，hTERT作为氧化还原调节剂，进入线粒体，保护线粒体DNA并帮助维持抗氧化酶水平[61]。目前还不完全清楚hTERT是从细胞核转移到线粒体，还是新合成的蛋白质直接进入线粒体。

　　hTERT的表达通过影响激活DNA甲基转移酶I的STAT3因子参与表观遗传调控[62]。2009年，人们发现hTERT蛋白不仅能与hTERC形成复合物，还能与RMRP(线粒体RNA加工核糖核酸内切酶的RNA组分)形成复合物[63]。这种复合物具有依赖RNA的RNA聚合酶活性，产生长双链RNA。RMRP突变与人类软骨和毛发发育不全疾病有关[64]。有研究表明，hTERT可能与其他rna形成类似的复合物[65]。我们之前已经证明，即使没有RNA，端粒酶蛋白也具有非模板DNA聚合酶活性[66]。随后，这些数据得到了证实[67]。

　　历史的介绍

　　调聚物

　　端粒酶

　　端粒酶的染色体外功能

　　端粒变短会发生什么?

　　端粒酶，再生和癌症

　　结论

　　参考文献。

　　致谢。

　　作者信息

　　道德声明

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　　Olovnikov的边缘切开术理论表明，停止细胞分裂和细胞死亡的触发因素是对细胞功能至关重要的亚端粒基因的损伤。这个假设没有得到明确的证实，这是促使他提出一个关于衰老的新假设的原因之一。然而，DNA缩短是末端复制不足的结果，这种现象具有明显的生理后果。染色体末端复制不足和细胞停止生长的机制是什么?到目前为止，我们可以清楚地看到至少有三种不同的机制来影响端粒缩短对细胞的影响，这些机制彼此不一致。

　　端粒位置效应。2001年，首次报道了端粒长度变化对端粒附近基因表达变化的影响[68]。作为解释，提出了“异染色质堆积”假说，一般可以描述为:端粒序列具有特殊的染色质堆积和特殊的表观遗传变化，并且这种堆积的影响延伸到附近的基因。

　　后来，类似的效应被描述，但已经在距离较远的基因中[69,70]。这里也提出了类似的解释:由于染色体环的形成，端粒影响了位于其旁边空间的基因的表达。

　　端粒位置效应的研究结果仍然大多不太令人信服，尽管一些发现是有趣的。例如，hTERT基因受到端粒位置效应的影响，这为端粒在衰老和癌症中如何维持长度提供了许多假设机制[71]。至少有三种机制被描述为通过形成染色质或端粒环来调节hTERT的表达[72]。最后，应该指出的是，端粒缩短增加了ISG15基因(干扰素刺激基因15)的表达，该基因能够通过刺激IFNγ的产生来增加炎症[69]。因此，衰老与炎症之间存在直接联系，这为炎症理论提供了支持。

　　DNA损伤信号出现。在端粒临界缩短后，DNA损伤信号出现。人类细胞在端粒平均长度为几千个核苷酸时停止增殖(即不是完全缩短)，并进入一种特殊状态，在英语文献中称为细胞衰老。

　　可能，有一些最小的端粒长度允许正确地包装染色体末端，因此它不同于DNA断裂。早在发现端粒环的两年前(1997年)[24]，我们就提出了端粒环结构的假设[73](图3)。

　　图3所示。

　　

　　端粒循环假说。端粒DNA和端粒结合蛋白可以形成环。由于DNA自由旋转的限制和与多种蛋白质的相互作用，环中的DNA具有紧张的构象。在端粒DNA缩短过程中，端粒重复序列的长度不足以形成环。DNA的端粒末端获得自由构象，这被细胞视为损伤的信号。

　　端粒长度不仅在细胞之间，而且在单个细胞内都有很大的异质性。因此，导致DNA损伤反应(DDR)的临界缩短通常只涉及端粒的一小部分。这足以诱导细胞衰老[74,75]。

　　然而，在大多数关于端粒长度的研究中，大多报道的是一些平均端粒长度的数据。这些测量使用不同的方法进行:限制性内切片段的Southern blot分析，PCR，数字PCR，定量FISH, FISH细胞术。偶尔，使用更复杂的方法来记录个体的长度，包括最短的端粒(STELA, TeSLA)[76-78]。技术的进步已经允许对长序列进行测序，包括对单个端粒进行测序[79]。

　　端粒临界缩短的存在和平均端粒长度并不是严格相关的值。同样值得注意的是，在绝大多数的老年学研究中，白细胞的端粒都是测量的，这也引入了额外的模糊性[80]。

　　有直接证据表明，细胞衰老是端粒发出DDR信号的结果[81]。同时，信号必须是持久的，这表明DNA不能被修复[82]。事实证明，单双链DNA断裂(如果不修复)足以诱导衰老[83]。

　　在过去的60年里，细胞衰老的概念发生了变化，这个术语的普遍认可的含义仍然没有完全确立[84]。甚至有一种观点认为应该替换这个词[85]。起初，该术语仅用于达到Hayflick极限的细胞，后来扩展到一般的DNA损伤细胞[86]。“癌基因诱导的衰老”这个术语出现了，然后其他术语不再与DNA相关。2019年，顶尖科学家就什么应该被视为衰老达成一致[87]，并出现了以下定义。细胞衰老是由应激源和某些生理过程引起的细胞状态，其特征是细胞周期延长且通常不可逆，同时伴有分泌改变、大分子损伤和代谢改变。通过试图解释所有异质现象，这样的定义看起来过于笼统，并不能提高我们对过程本质的理解。

　　简单来说，我们可以将衰老定义为细胞对任何类型压力的无效反应。基于这一定义，为什么到目前为止还没有发现独特的(仅针对衰老的特征)特征就变得清晰了[88]。很明显，复杂和简化的定义都可以应用于任何细胞，包括有丝分裂后细胞和癌细胞。

　　由于衰老表型取决于初始细胞类型和随时间的变化，因此确定细胞衰老的困难加剧了;衰老加深，涉及不同的机制[89,90]。最近，一个非常有趣的现象被描述:内源性逆转录转座子在衰老过程中活性增加[91-93]。最有可能的是，表观遗传变化是这方面的信号[94]。作为逆转录因子激活的结果，除了增加遗传不稳定性外，先天免疫系统被激活并产生炎症[95,96]。

　　一开始，衰老完全是细胞内的过程。在其发育过程中，它获得了一种特定的分泌表型(衰老相关分泌表型，SASP)。细胞开始影响邻近细胞的生命，进而影响整个生物体。线粒体以某种方式开始参与细胞衰老的发展，可能是通过氧化还原调控[97,98]。

　　在衰老细胞中，对凋亡的抵抗力增加，代谢转向糖酵解，活性氧的产生增加。SASP包括DAMPs(损伤相关分子模式)、吸引免疫细胞的各种促炎细胞因子和趋化因子，以及改变细胞外基质的蛋白酶等[99,100]。

　　遗传不稳定性急剧增加。端粒融合及其后果。端粒缩短影响细胞命运的第三种机制最为复杂，并导致遗传不稳定性的急剧增加。这种机制是导致永生癌细胞形成的途径之一。这种机制只在部分转化的细胞中起作用，在这种细胞中，由于某种原因，通常在达到海弗利克极限时停止增殖的机制不起作用。这样的细胞，尽管端粒缩短，继续增殖，在到达所谓的端粒或复制危机之前可以分裂几十次。大约30年前，理论上假设正常细胞需要克服两个障碍才能实现不朽的复制:细胞衰老(M1)和端粒危机(M2)[101]。

　　在实验上，对p53或pRb活性被抑制的细胞进行了端粒危机的研究。例如，在2023年[102]，通过将编码人乳头瘤病毒抗原E6和E7或大抗原SV40的遗传构建体引入正常成纤维细胞来实现。这样的细胞具有增加的增殖潜力，在此期间端粒继续缩短;在此之后，由于灾难性的细胞周期，细胞开始大量死亡，但仍继续分裂。实验的结果要么是所有细胞完全死亡，要么是出现一个可复制的不朽克隆，最常见的是hTERT基因的重新激活。最近的研究表明，细胞在危机过程中发生自噬死亡[103]。

　　如果由于细胞周期阻滞机制对DNA损伤的失活而克服海弗利克极限，DNA损伤修复系统将继续运作。如果不充分复制继续下去，DNA损伤就会累积，在某种程度上，可以通过端粒融合的方式修复错误的DNA末端。

　　不同的染色体或姐妹染色单体都可能进行融合。在随后的有丝分裂中，这些双中心分裂错误或断裂。发生一系列称为熔断桥断裂的事件(图4)。

　　图4所示。

　　

　　3T3瑞士细胞的染色体桥。这些细胞类似连体双胞胎。有丝分裂很久以前就结束了(没有染色体可见)，细胞核(细胞)开始彼此远离，细胞核(和细胞本身)没有彼此分离(没有分离的细胞核用黄色圈起来)。用3h -胸腺嘧啶预先标记细胞DNA。Radioautography。作者摄。

　　它可以重复很多次。由于这些看似简单的过程，可以形成各种各样的突变[104]:

　　1）

　　非整倍性，缺少一条染色体或获得一条额外的染色体。

　　2）

　　由间隙诱导复制引起的非互易易位。

　　3）

　　由于末端缺失导致的杂合性缺失(LOX)。由于肿瘤抑制基因的缺失，可以固定在癌细胞的基因组中。

　　4）

　　倍性普遍增加。

　　5）

　　在染色单体融合过程中，可能发生局部扩增，随后形成均匀染色区(HSR)或双分钟染色体(DM染色体)。

　　6）

　　染色体重复-在一个染色体片段内发生数十次重排。它是在核膜破裂时染色体片段被困在细胞质中形成的，并在TREX1外切酶的影响下严重断裂。

　　7）

　　Kataegis是对染色体裂解过程中由APOBEC3脱氨酶形成的DNA片段进行编辑，该酶将胞嘧啶残基转化为尿嘧啶。这种酶的活性通常限制DNA和RNA病毒的感染。

　　在“桥”断裂的过程中，中间的DNA被强力拉伸，缺少核小体[105]。在核膜破裂后，DNA成为细胞质核酸酶和脱氨酶的靶标。近年来，人们已经清楚地发现，负责抗病毒防御的先天免疫成分参与了这些过程。当DNA存在于细胞质中时，cGAS-STING通路被激活，诱导ZBP1 (Z-DNA结合蛋白1)与TERRA转录物结合，其数量随着端粒功能障碍而增加。TERRA-ZBP1复合物在线粒体外膜表面寡聚成细丝，在那里它们有助于MAVS(线粒体抗病毒信号复合物)的形成。干扰素应答被启动[102]。最终，单链断裂的严重受损DNA被纳入细胞核，导致染色体断裂和kataegis现象。

　　染色体重排和端粒危机过程的细节过于广泛，不是本综述的主题。然而，应该强调的是，上述事件的痕迹在许多类型的癌细胞中以不同的频率被发现。因此，端粒功能损伤参与了癌变过程[106-113]。

　　因此，我们看到端粒缩短(缺乏端粒酶活性)导致衰老细胞的出现，从而促进局部衰老(组织功能下降)和系统性衰老(整个生物体炎症性衰老的发展)。同样的过程促进了遗传不稳定性的增长，这是致癌的重要组成部分。人们早就观察到，尽管端粒酶具有活性，但癌细胞通常端粒缩短[114]。据推测，癌细胞从维持短端粒中获益，以确保增加遗传不稳定性。

　　由于端粒酶可以防止由于复制不足引起的细胞衰老，并使细胞增殖维持正常的组织功能，因此长期以来人们一直认为端粒酶可以用于恢复健康的治疗目的。近几十年来，长寿(寿命)的概念逐渐被健康跨度所取代，成为科学家和医生的研究目标。端粒酶在医疗实践中使用的主要方面是安全性。

　　一方面，端粒酶的表达并不一定导致癌症相关的变化[115,116]，许多正常(非癌)细胞都有端粒酶活性。这些细胞包括发育中的胚胎细胞、各种干细胞和祖细胞以及男性的生殖细胞。在本世纪初，Calvin Harley为了强调端粒酶的安全性，写了一篇名为“端粒酶不是致癌基因”的文章[117]。

　　另一方面，端粒酶激活是癌细胞最常见的特征(约90%)，在这方面，纯粹从现象上讲，我们应该将其归因于癌基因[118]。在癌变过程中端粒酶的激活以不同的方式发生:这些是hTERT启动子的突变、基因组重排和基因扩增。启动子中有一些位置是最常发生改变的[119]。hTERT启动子突变是人类癌细胞中最常见的非编码突变[120]。在细胞自我更新缓慢的组织(中枢神经系统、肝脏和黑素细胞肿瘤)中，hTERT启动子的突变比肠道和血液肿瘤更频繁，出现的时间也更早[121-123]。

　　乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)能够整合到宿主基因组hTERT启动子附近并增强其表达[124]。在神经母细胞瘤中经常观察到增强hTERT表达的基因组重排[125,126]。在卵巢肿瘤和肺腺癌中观察到hTERT扩增[127]。

　　除了端粒酶与癌症之间的功能联系，即癌细胞频繁获得端粒酶活性外，还描述了各种与端粒维持无关但对癌细胞有益的非规范端粒酶活性[128,129]。

　　众所周知，癌细胞必须发生许多变化，其中之一就是永生化。在一个衰老的身体中，有许多细胞已经发生了许多癌前病变，这些细胞缺乏的只是长生不老。端粒酶的表达使它们能够通过这一阶段，变成真正的癌细胞。因此，许多细胞大量获得不受管制的端粒酶活性显然是危险的。

　　已知癌细胞具有高端粒酶活性的特征，肿瘤的恶性与端粒酶活性水平相关[130,131];活动水平可以变化100倍[132]。可以假设，如果端粒酶活性相对较低或不稳定，它只会“治愈”功能失调、严重缩短的端粒，从而降低DDR和SASP，减少炎症，但不能实现长期生长[133]。端粒酶在氧化应激下的保护作用也可能是有益的[61,134 -135]。

　　我们如何评估端粒酶激活对健康可能产生的积极影响?当使用腺相关病毒将端粒酶基因引入衰老小鼠时，观察到与衰老相关的生物标志物显著改善[136]。同样的作者使用低分子量端粒酶激活剂TA-65代替AAV9在小鼠中获得了类似的结果[137]。

　　TA-65是一种从传统中药植物黄芪中提取的天然产物。这种植物的提取物已经使用了几个世纪，没有副作用的报道。该药物的剂量易于控制，是一种相当弱的端粒酶激活剂。在人体试验中，TA-65最近已被证明可以改善心血管疾病的主要风险标志，心血管疾病是发达国家的主要死亡原因。血浆TNF水平也有所下降。作者得出结论，这些变化与炎症减少有关[138]。在另一项针对年龄匹配的心脏病发作患者的长期试验中，TA-65也显示出炎症的减少和淋巴细胞谱的正常化[139]。

　　随着年龄的增长，减少炎症变得越来越重要[140,141]。因此，旨在阻止炎症性衰老的干预措施可能是合理的。

　　近年来，细胞间通讯的外泌体途径引起了人们的特别关注。研究表明，细胞可以通过外泌体转移hTERT转录本，这使得供体细胞暂时端粒酶阳性[142,143]。

　　除了两种已知的端粒维持方式(端粒酶依赖和替代)外，最近发现了一种在免疫反应发展过程中直接细胞间端粒转移的方法[144]。在与t淋巴细胞接触后，抗原呈递细胞在TZAP因子的参与下降解庇护蛋白并切断端粒。然后端粒和Rad51(重组所必需的)一起被打包到囊泡中，通过免疫突触转移到t淋巴细胞。结果，t淋巴细胞的端粒平均延长了3000个碱基对，而呈递细胞的端粒则缩短了。在医学上可能掌握直接端粒转移将为抵抗免疫系统衰老，提高疫苗接种的有效性，以及在未来开发细胞再生新技术，特别是血管壁细胞，开辟新的机会。此外，使用端粒酶治疗衰老相关疾病的问题已经过时，需要进一步研究，我们可能会期待下一个更有成效的对这种重要酶的兴趣浪潮[80,145]。

　　端粒酶研究的历史，始于1971年A. M. Olovnikov对这种酶存在的预测，现在还在继续。

　　过去被称为“复制不足”的问题，可能并不是一个问题，而是一种进化适应的机制，用来控制有机体中单个细胞的命运。迄今为止，已知有三种维持人类端粒长度的方法:使用端粒酶，替代端粒DNA的直接转移。这三种方法都是生物体在正常发育过程中使用的。在发育过程中与端粒酶抑制相关的限制具有预防性质，并与预防癌症有关。当这些限制干扰了正常功能时，身体会以有限的方式(在干细胞和一些祖细胞中)激活端粒酶，或者以另一种方式延长端粒(在胚胎发育中，在植入之前)。当需要淋巴细胞增殖潜力的超紧急增加时，有一种直接端粒转移的方法，可以为免疫系统功能提供必要的速度。

　　在机体衰老过程中，无菌性炎症的增加起着越来越大的作用。端粒的状态和免疫抗病毒防御的激活之间有直接的联系。曾经被称为复制计的东西(端粒缩短，作为通过分裂数量的计数器)原来是一个复杂机制的一部分，在很大程度上决定了我们的健康状况，它的重要性随着年龄的增长而增加。

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