路德维希癌症研究所(Ludwig Cancer Research)的一项研究详细描绘了为黑色素瘤、肺癌和乳腺癌的脑转移提供营养的血管的细胞和分子成分与健康脑组织的不同之处，阐明了它们如何帮助塑造肿瘤的内部环境，以支持癌症的生长和免疫逃逸。

　　在Ludwig Lausanne的Leire Bejarano和Johanna Joyce的带领下，研究人员还开发了一个平台，用于识别脑转移的血管系统中潜在的可靶向漏洞。他们在最新一期的《癌症细胞》(Cancer Cell)杂志上报告说，他们发现了一个这样的靶标——一种被称为CD276的蛋白质，并表明抗体对其的抑制显著延长了经过基因改造后发生乳腺癌脑转移的小鼠的存活时间。

　　像所有实体瘤一样，脑转移瘤依赖于一组不同的非癌细胞，它们经常操纵这些细胞来生存和发展。这不仅包括免疫细胞，如巨噬细胞和中性粒细胞，还包括成纤维细胞，最重要的是，新血管的细胞成分，没有这些细胞，肿瘤根本无法生长。

　　Joyce实验室广泛分析了原发性和转移性脑肿瘤的免疫景观，鉴定了它们的组成细胞，研究了这些细胞在每种肿瘤类型中是如何被生化操纵和功能改变的，并利用这些发现来推进解决肿瘤复发和治疗抵抗的新策略。

　　但人们对脑肿瘤的血管系统知之甚少，在那里，癌细胞产生的新血管建立了一个功能独特的血肿瘤屏障，为癌细胞提供服务和保护，就像血脑屏障对健康脑组织的作用一样。

　　为了填补这一空白，Bejarano、Joyce和同事们深入分析了非癌性脑组织和转移性脑肿瘤样本中形成血脑屏障的细胞的分子特征和基因表达模式，这些样本刚从三种主要癌症患者身上分离出来。然后他们把重点放在内皮细胞(ECs)上，内皮细胞排列在血管内壁上，壁细胞——周细胞和平滑肌细胞——包裹并稳定血管。

　　他们的分析显示，这些细胞的基因表达模式与从非癌性脑组织中获得的相同细胞的基因表达模式存在显著差异。这些模式表明肿瘤血管中存在多种畸变，包括细胞间连接和内皮细胞和壁细胞的粘附性问题，反映了众所周知的肿瘤血管的“漏性”，以及它们与某些免疫细胞亚群的相互作用升高。这些发现，以及其他使用先进成像方法获得的发现，在脑转移小鼠模型的研究中得到了概括。

　　Bejarano说:“这项协议验证了我们对脑肿瘤血管系统的分析，并支持了随后将我们的小鼠模型用作识别和临床前评估新治疗方法的平台。”

　　小鼠研究证实，壁细胞和内皮细胞调节免疫细胞向脑转移的运输。研究人员在这两种细胞类型中发现了分子信号通路的一些变化，这些变化抑制抗肿瘤免疫反应或诱导靶向癌细胞的T细胞自杀。然后，他们将注意力集中在免疫抑制分子CD276上，他们发现这种分子在ECs和脑转移瘤的壁细胞中尤其丰富。作为癌症免疫治疗的新兴靶点，CD276已知可抑制T细胞增殖，支持癌细胞的免疫逃避，并与不良患者预后广泛相关。

　　Joyce、Bejarano及其同事在这项研究中表明，针对CD276的抗体抑制了乳腺癌小鼠模型中脑肿瘤的生长，与用类似但无效的对照抗体治疗的小鼠相比，显著延长了小鼠的生存期。他们还表明，这种治疗在分子水平上改变了脉管系统，并促进了杀伤性T细胞向肿瘤的浸润。

　　Bejarano说:“除了确定CD276作为脑转移的候选治疗靶点外，我们还确定了许多其他潜在的药物靶点，并验证了一个模型系统，在进一步开发之前可以对它们进行可靠的测试。”