纽约:2020年初，美国食品和药物管理局(FDA)对数十年来对一种治疗哮喘和过敏的常用处方药不断升级的担忧做出了回应，采用了最有力的工具之一:在该药的标签上发出严厉警告，称该药可能导致攻击性、躁动甚至自杀念头。

　　该机构的标签主要针对医生，本应对已有25年历史的药物Singulair发出警告，Singulair的通用名是孟鲁司特(montelukast)。但它几乎没有影响使用:2022年，仅在美国，就有1200万人服用了这种药物。

　　

　　儿童面临着这种药物不良影响的最大风险，尽管未成年人的使用量确实有所下降，但仍有160万人服用，其中包括妮可·西姆斯的儿子。西姆斯不知道为什么在6岁的时候，她的儿子开始做噩梦，幻想一个女人站在窗户里。当他告诉她他想死时，西姆斯上网，急切地想要答案。

　　直到那时她才知道FDA的警告。她还在Facebook上成立了一个有2万名成员的支持小组，帮助那些经历过这种药物副作用的人。该小组的成员讲述了一个令人难以忘怀的数字，他们在同龄人的帮助下，而不是医生的帮助下，与这种药物联系在一起。

　　“这是一场没有人意识到的心理健康危机，”该组织的管理员安娜·玛丽亚·罗森伯格(Anna Maria Rosenberg)说。

　　FDA对Singulair的处理表明，该机构在处理很久以前批准的药物令人不安的副作用方面存在系统性缺陷，在出现严重问题时也没有向公众和医生发出警告。该机构已向医生团体标记了2020年的警告标签，即“黑框警告”，但并未要求医生了解该药的副作用。

　　

　　1998年，联邦监管机构最初驳回了在批准过程中出现的有关该药可能影响大脑的证据，直到20年后才修改了他们的评估。当有关精神问题的报告浮出水面时，美国食品药品监督管理局在提醒公众方面行动迟缓，这突显了药品监测系统的缺陷，该系统要求制药商报告问题。

　　联邦监管机构本身可能对问题的全面程度视而不见:近十年前，FDA发现，Singulair的制造商默克公司(Merck)收到的有关该药副作用的报告比该机构或其全球同行多出数千份。2007年，一名青少年高调自杀后，FDA没有强迫默克公司进行更严格、更昂贵的研究，以明确不良反应有多普遍。

　　该药的处方量一直居高不下，这引发了人们的疑问，即是否有足够多的医生和患者收到了这一警告，因为他们通常不会阅读药房里塞在袋子里的、折叠严密的药品标签上的小字。(美国的处方数据是由Komodo Health提供给《纽约时报》的。)

　　许多医生支持这种药物的可用性，并认为现有的警告是足够的。但研究人员越来越担心它的影响，尤其是对儿童的影响，以及他们认为FDA未能确定有多少人受到伤害，也没有向医生宣传这一消息。

　　

　　“有哪些伟大的研究告诉我们这种情况发生的频率?”约翰·霍普金斯药物安全与有效性中心的托马斯·摩尔说，他长期跟踪报道孟鲁司特对精神的影响。“这是一个结构性问题。”

　　耶鲁大学(Yale University)助理教授、家庭医生Reshma Ramachandran博士表示，这一警告尚未进入医生注意到的渠道，该机构“需要通过更积极的渠道，与临床医生直接沟通，做更多的工作”。

　　在2020年3月发布警告时，FDA要求药剂师分发一份用药指南，并在药品标签上添加了一条细黑线作为边界的警告。该机构还向电子邮件订户发送了安全警报，向数十个专业人士和患者团体发出了警告，并在一本医学杂志上发表了一篇关于其原因的文章。

　　但它并没有使用它的权力来要求监测副作用或对医生进行教育。很少有已知副作用的批准药物被完全禁止销售。

　　虽然研究人员看到了药物与精神副作用之间存在联系的证据，但研究结果在它们出现的频率上差异很大，或者在某些情况下，它们是否出现。报告包括各种各样的精神影响，因此很难确定原因。

　　该机构对孟鲁司特的风险-收益计算权衡了其精神病学风险与广泛用于治疗许多哮喘患者的风险，这可能是致命的。

　　FDA官员说，他们已经采取了适当的行动。在一次采访中，官员们表示，许多令人信服的精神问题报告似乎与毒品有关，而这个黑框警告是为了提高人们的认识。

　　

　　该机构正在继续研究电子健康记录中的笔记，以寻找有关副作用的线索，官员们表示，它“将继续监测和调查这一重要问题”。但FDA肺药物部门主任Sally Seymour博士说，精确指出风险可能是不可行的:需要进行大规模的研究才能捕捉到像自杀这样仍然罕见的事件。

　　由于担忧挥之不去，包括FDA的一些研究人员已经重新开始进行基本的动物研究，以检验孟鲁司特对大脑可能产生的影响，这项研究可能需要10年才能完成。

　　默克公司从该药中获得了数十亿美元的收入，并于2021年将其分拆给了Organon公司。默克将此事提交给了欧Organon，但在2023年4月的一份法庭文件中否认了“Singulair与神经精神事件之间的重大联系”。

　　Organon在一份声明中表示，该公司已就该药物的风险和益处向患者和医疗服务提供者传达了适当的信息。该公司表示:“对欧Organon来说，没有什么比我们药品的安全性和使用者的安全性更重要。”其他仿制药公司也销售这种药。

　　

　　在西姆斯的儿子开始谈论听到可怕的声音和看到似乎正在融化的墙壁之前，这个警告被添加了进来。她说，如果她知道的话，她会立刻停药。

　　阿什利·布拉肯也希望她在犹他州的家人的过敏实践提醒她注意这个黑框警告。

　　布莱肯的女儿吉纳维芙(Genevieve)从7岁开始服用这种药物，在2021年4月医生将她的剂量增加到成人水平后，她变得越来越抑郁，当时她13岁。她的母亲最初将女儿的强迫性洗手归咎于大流行。她把女儿的喜怒无常归因于青少年的焦虑。

　　布莱肯说，她第一次看到这种药物的副作用清单，包括强迫症，是在2021年10月吉纳维芙手机上的一张截图上。

　　她和她的丈夫一直在搜索这个装置，寻找当年14岁的女孩在圣诞节前几天自杀的任何线索。美国食品和药物管理局的警告包括自杀，尽管该机构表示，没有研究明确评估了自杀的风险。这家人的医疗诊所拒绝了采访请求。

　　“这让我们感到恶心，”布莱肯说。“当时，我们正在寻找答案，因为她做的事情不合理。”

　　Singulair于1998年获得批准，很快成为最畅销的药物。由于市场上有2500万人患有哮喘，还有更多的人患有过敏症，销售代表挤满了医生的办公室。他们将这种药物推广为每天一次的吸入皮质类固醇的替代品，后者被认为更有效，但也更麻烦。Singulair是一种可咀嚼的樱桃味儿童药片。

　　默克公司内部出现了担忧:一名举报人在2008年的诉讼中声称，该公司不正当地向医生支付处方药物，包括Singulair，这种药物会导致儿童“攻击性和注意力缺陷问题”。默克公司解决了这些主要与其他药物有关的索赔，并承认没有任何不当行为。

　　

　　默克公司在2009年与电视真人秀节目中被称为“超级保姆”的电视名人乔·弗罗斯特合作，向家长推广这种药物。据福克斯(Fox)旗下一家机构2010年报道，同样生产哮喘吸入器的默克公司资助美国儿科学会(American Academy of Pediatrics)对医生进行哮喘诊断和处方方面的培训。(NBC的一个分支机构也报道了这种药物的问题。)

　　根据路透社最近对该药历史的分析，该药在全球范围内取得了成功，预计将为默克公司带来500亿美元(740亿美元)的收入。

　　2007年，纽约州参议员伊丽莎白·利特尔(Elizabeth Little)联系了FDA，称一名服用Singulair的15岁儿童变得绝望和焦虑。FDA的记录显示，该药物可能存在的缺陷引起了更广泛的关注。这名少年在吸毒17天后自杀。

　　FDA没有要求对Singulair进行新的研究，而是允许默克公司审查其现有的试验。该公司在2009年得出结论，这些试验不是为了识别精神问题或自杀而设计的，而且很少有人注意到。FDA对副作用报告的检查促使默克公司同年在标签上增加了有关幻觉、敌意、焦虑和自杀的警告。

　　截至2019年，FDA记录了82例服用孟鲁司特的人自杀。在提交给该机构的未经证实的报告中，也有500多起自杀未遂与这种药物有关。

　　这些问题引起了全世界的注意。研究人员对2015年提交给世界卫生组织的副作用报告进行了研究，发现服用孟鲁司特的儿童出现焦虑和自杀行为的比例极高，研究人员认为这一发现在幼儿中“令人震惊”。

　　2022年对同一类型报告的审查发现，攻击和激动的比例很高。据报道，噩梦是预期的25倍，自杀念头是预期的18倍。

　　这种基于自愿报告的研究可以识别问题，但不能精确指出问题出现的频率。试图使用更详细的健康记录进行研究的结果好坏参半。对老年人和美国退伍军人的研究以及FDA对抑郁症和自杀的研究发现了一些问题。

　　一些医生引用这些研究，认为FDA在2020年的警告是足够的。他们说孟鲁司特仍然很受欢迎，因为它同时治疗哮喘和过敏，对一些人没有副作用。这种药通过抑制呼吸道的炎症来缓解呼吸。

　　圣地亚哥斯克里普斯诊所的过敏症专家约翰·凯尔索博士说:“在一些研究中，他们发现风险增加了，而在另一些研究中则没有。”

　　一些评论继续发现问题。2021年对韩国健康数据的一项研究发现，患有哮喘并随后出现精神问题的老年人服用孟鲁司特类药物的可能性比未服用孟鲁司特类药物的老年人高70%。2023年的一项研究发现，在丹麦，服用这种药物的年轻人很快需要精神病或多动症药物的可能性要高出38%。

　　摩尔说，即使是这样的“观察性”报告也可能因服用药物的人的独特特征而有偏见。

　　不过，他说，其他证据表明，这种药物是导致问题的原因:它们会出现在没有精神病史的儿童身上。停药后它们就消失了。如果重启，他们往往会回来。

　　杜克大学(Duke University)研究员丹尼尔·本杰明(Daniel Benjamin)博士说，解决这些问题有多普遍的问题仍然不太可能，他帮助分配分配用于研究老年儿科药物的稀缺联邦资金。他说:“有大量的药物，我们并不知道它们对儿童有什么作用。”

　　

　　FDA对孟鲁司特的审查带来了新的信息，并为旧数据提供了新的亮点。

　　在1998年批准该药物的记录中，该机构表示，只有“微量”的药物进入大脑，尽管其数据显示，在给药24小时后，老鼠大脑中的水平仍在持续。这一立场维持了几十年。

　　该机构在2020年推翻了这一结论。它引用了2015年的一项研究，该研究强调了该机构25年前的数据，称该研究显示大鼠的血脑屏障“显著”渗透。该机构再次得出结论，“孟鲁司特可以直接作用于老鼠的大脑细胞”，并在2020年更新了药物标签。

　　FDA也在努力弄清楚有多少患者受到了伤害。

　　2014年，由于默克公司未能成功申请销售非处方药Singulair, FDA的一次监督会议记录显示，默克公司拥有约4.65万例不良事件的数据。美国官员和世界卫生组织(who)只知道1.4万人。

　　

　　尽管默克公司没有被要求报告非严重副作用或标签上列出的美国以外的副作用，但该机构指出，监管机构的统计数据“仍远低于”默克公司。

　　对于Facebook小组的领导人来说，问题的广度仍然是紧迫的，他们在2017年敦促FDA考虑发布黑框警告。这导致了2019年的一场情感听证会。

　　马萨诸塞州的一位母亲作证说，当她12岁女儿的剂量提高时，她开始听到有人告诉她要伤害自己;她梦见人们被折磨和斩首。威斯康星州的一位母亲说，她11岁的儿子梦见他的家人被谋杀了。亚利桑那州的一位母亲说，她7岁的孩子出现了严重的抽搐，法国的一项研究将这个问题与这种药物联系起来。

　　几个月后，FDA宣布了这个黑框警告，并开始研究这种药物与大脑的相互作用。

　　其他科学家也一直在研究这种药物对中枢神经系统的影响，以及它在大脑中积累的可能性。

　　瑞典的一项研究发现，服用该药两周的老鼠，海马体中的细胞生长受损，海马体是大脑中对记忆和学习至关重要的区域。里斯本大学(University of Lisbon)生物化学研究员冈卡洛·贾斯廷诺(Goncalo Justino)表示，2022年在葡萄牙进行的一项研究发现，老鼠体内多巴胺和血清素水平发生了变化，对压力的抵抗力也降低了。

　　贾斯汀诺说，他被医学文献中关于痛苦儿童的大量案例研究所困扰。他说，考虑到对一些儿童的伤害程度，医生应该“把这种药留给成年人”。

　　洛克菲勒大学的神经科学家Marc Flajolet博士说，有证据表明这种药物可能会影响发育中的大脑，这意味着“在我们了解更多之前，目前在孩子身上不使用这种药物可能更安全”。

　　其他研究人员已经研究了这种药物与基因的相互作用，或者讨论了它释放毒素或在大脑中积聚的可能性，尤其是在儿童中。

　　那些与毒品斗争的孩子的父母敦促谨慎行事。

　　在田纳西州，西姆斯的儿子，今年8岁，已经停药近两年了。他画的红眼恶魔让位给了在阳光下钓鱼的微笑男孩的素描。西姆斯仍然担心抑郁症挥之不去的迹象。在经历了看似美好的日子后，他会说:“这一点都不好玩。”很少有研究检查是否有长期影响。

　　Bracken说，她和丈夫在女儿死后对她的精神状态有了更多的了解。她的遗书中提到了“大声喧哗”。发给朋友的短信提到了噩梦。Bracken说，她希望看到在儿童中减少处方，如果继续这样做，就必须对风险进行强制性沟通。

　　“它落在谁的身上?”她问。“为什么是我，在失去女儿之后，我觉得有必要制作一个ppt，向医生们展示这一点，以拯救生命?”

　　如果您或您认识的任何人需要支持，请拨打儿童热线1800 55 1800，生命线131 114或Beyond Blue 1300 224 636。

　　本文最初发表于《纽约时报》。

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