日本研究小组发现了抗体轻链是如何通过3D域交换聚合的。这项研究揭示了四聚体的形成可以影响蛋白质聚集，为药物开发和抗体质量控制提供了新的见解。来源:SciTechDaily.com
对抗体聚集的新见解有望为研究和治疗应用开辟新的途径。
抗体(免疫球蛋白)是y形的蛋白质，可以识别和中和特定的病原体。它们针对特定分子或细胞的能力使它们成为未来药物开发的有希望的候选者。然而，它们的轻链——抗体中有助于识别和结合特定抗原的部分——错误折叠和聚集，导致淀粉样变性，这是一种会带来并发症和体内组织功能障碍的疾病。
在药物开发的背景下，抗体聚集会损害它们与抗原结合的能力，降低它们的治疗潜力。然而，缺乏关于其聚集情况的详细结构资料是阻碍该领域取得进展的因素之一。因此，正在进行的努力旨在提供有关聚集体结构及其形成机制的详细报告，以推进抗体药物的开发。
抗体聚集的新研究
在今天(12月8日)发表在《自然通讯》上的一项研究中，由奈良科学技术研究所(NAIST)的Shun Hirota领导的一组来自日本的研究人员最近通过3D结构域交换(3D- ds)对抗体聚集过程中形成的结构提供了新的见解，3D- ds是蛋白质的特定区域在同一蛋白质的两个或多个分子之间交换的过程。3D-DS过程已在各种蛋白质中观察到，但在本研究之前尚未在抗体轻链中观察到。
由抗体轻链#4C214A(黄色和浅灰色)的可变区#4VL(黄色)的三维区域交换产生的示意图结构。发现抗体的轻链在单体和四聚体状态之间保持平衡。图片来源:广田顺和酒井隆宏
创新的方法揭示新的见解
在他们的研究中，研究人员使用了抗体轻链的改良版本。在这种修饰形式中，通常与重链半胱氨酸形成二硫键的半胱氨酸(Cys)残基被丙氨酸(Ala)取代。这种改变使研究小组能够分离和研究3D-DS在抗体片段中产生的结构，这些片段有助于抗原结合。抗体轻链的3D-DS涉及二聚体(由两个相同亚基组成的结构)和四聚体(由两个具有四个相同亚基的二聚体组成的结构)的形成。Hirota指出:“我们的研究首次报道了抗体轻链可变区3D-DS现象的原子水平结构。”
轻链结构分析
抗体轻链#4C214A的大小排斥层析显示抗体以单个单体和四个亚基四聚体的形式存在。为了确定四聚体形成的区域，研究人员将抗体轻链划分为可变区(y型抗体的尖端)和恒定区(y型抗体的中间部分)。他们发现可变区#4VL可以在单体和四聚体状态之间切换。
对抗体灵活性和聚集的影响
利用x射线晶体学和热力学模拟的进一步分析表明，四聚体的形成是由两个3D-DS二聚体之间发生的疏水相互作用驱动的。
与单体相比，发现四聚体具有更刚性的β-片结构，使其柔韧性较差。3D-DS四聚体的形成可以通过降低灵活性来帮助防止蛋白质聚集，潜在地避免不溶性聚集体的形成。另一方面，3D-DS可能会促进抗体的聚集。
Hirota总结道:“这些发现不仅阐明了抗体轻链的结构域交换结构，而且有助于控制抗体质量，促进未来分子识别剂和药物的发展。”
参考文献:“通过3D结构域交换对抗体轻链四聚体形成的结构和热力见解”，作者:Takahiro Sakai, Tsuyoshi masima, Naoya Kobayashi, Hideaki Ogata, Lian Duan, Ryo Fujiki, Kowit Hengphasatporn, Taizo Uda, Yasuteru Shigeta, Emi Hifumi和Shun Hirota, 2023年12月8日，Nature Communications。DOI: 10.1038 / s41467 - 023 - 43443 - 4
分享
推特
电子邮件
分享
以前的文章
更多关于sciitechdaily
物理
空间
技术
地球
技术
物理
物理
生物学
