艺术家的印象展示了HIV衣壳如何穿透核孔的果冻状渗透性屏障。为了将其基因组通过这道防线偷运到细胞核中，它进化成了一种分子转运体。来源:约翰内斯·保利/马克斯·普朗克多学科科学研究所

　　每年，全球大约有100万人感染艾滋病毒，这种病毒会导致艾滋病。为了使病毒繁殖并传播感染，它必须将其遗传信息运输到细胞核中，并将其整合到细胞的染色体中。

　　由马克斯普朗克多学科科学研究所的Dirk G?rlich和麻省理工学院(MIT)的Thomas Schwartz领导的研究小组现在发现，它的衣壳已经进化成一种分子转运体。因此，它可以直接破坏一个至关重要的屏障，这个屏障通常保护细胞核免受病毒入侵。这种走私的方式使病毒基因组对细胞质中的抗病毒传感器不可见。

　　在人类免疫缺陷病毒(HIV)被发现是导致艾滋病的原因40年后，我们有了有效控制病原体的治疗方法，但仍然没有治愈方法。这种病毒感染某些免疫细胞，劫持它们的遗传程序，以便繁殖和复制自己的遗传物质。然后被感染的细胞产生下一代病毒，直到它们最终被消灭。艾滋病的免疫缺陷症状是由于通常对抗病毒和其他病原体的免疫细胞大量丧失。

　　为了利用宿主细胞的资源，艾滋病毒必须将其遗传物质偷运通过细胞防线进入细胞核。然而，细胞核受到严密保护。它的核膜防止不需要的蛋白质或有害的病毒进入细胞核，防止大分子失控地逃逸。然而，选择的蛋白质可以通过，因为屏障不是密封的。

　　核膜上数千个微小的核孔提供了一条通道。它们在进口和出口蛋白的帮助下控制这些运输过程——这些分子转运蛋白用有效的分子“密码”捕获货物，并通过核孔通道将它们运送出去。一种“智能”材料将这些孔隙变成了自然界最有效的分类和运输机器之一。

　　核孔中的“智能”分选

　　这种“智能”材料被称为FG相，是果冻状的，大多数大分子都无法穿透。它填充并阻塞核孔通道。然而，进口和出口蛋白可以通过，因为它们的表面经过优化，可以滑动通过FG相。

　　在FG阶段，细胞的边界控制发生得非常快——在几毫秒内。同样，它的运输能力是巨大的:一个核孔每秒可以通过它的通道运送多达1000个转运体。即使有如此高的交通密度，核孔的屏障仍然完好无损，并继续抑制不必要的过境。然而，艾滋病毒颠覆了这种控制。

　　走私的遗传物质

　　“艾滋病毒将其基因组包裹在衣壳中。最近的证据表明，基因组在到达细胞核之前一直呆在衣壳内，因此当它通过核孔时也是如此。麻省理工学院的托马斯·施瓦茨解释说:“但这是一个规模问题。”中央孔道宽40 ~ 60纳米。衣壳的宽度约为60纳米，可以从孔中挤出来。

　　然而，一个正常的细胞货物仍然会被一个至少增加10纳米的转运蛋白层所覆盖。HIV衣壳的宽度将达到70纳米——对于核孔来说太大了。尽管如此，冷冻电子断层扫描显示HIV衣壳进入了核孔。但到目前为止，这种情况是如何发生的，在艾滋病毒感染中一直是个谜，”马克斯普朗克主任G?rlich说。

　　伪装成一种分子转运体

　　现在，他与施瓦茨一起发现了病毒是如何克服其大小问题的，即通过复杂的分子适应。“HIV衣壳已经进化成一种具有类似进口蛋白表面的转运体。这样，它就可以通过核孔的FG相。因此，HIV衣壳可以在不帮助转运蛋白的情况下进入核孔，绕过防止病毒侵入细胞核的保护机制，”这位生物化学家解释说。

　　他的团队已经成功地在实验室中复制了FG阶段。“在显微镜下，FG相表现为微米大小的球体，完全排除了正常蛋白质，但实际上吸收了HIV衣壳及其封闭内容物，”付立然(音)说，他是该研究的第一作者之一，该研究现已发表在《自然》杂志上。“类似地，衣壳被吸入核孔通道。即使在所有细胞转运蛋白都被移除后，这种情况也会发生。”

　　在一个方面，HIV衣壳与之前研究过的通过核孔的转运体有根本的不同:它完全封装了它的货物，从而在细胞质中的抗病毒传感器中隐藏了它的基因组载荷。利用这一技巧，病毒遗传物质可以通过细胞病毒防御系统走私而不被识别和破坏。G?rlich强调说:“这使得它成为除了进口蛋白和出口蛋白之外的另一类分子转运蛋白。”

　　目前仍有许多未解之谜，比如衣壳在哪里以及如何分解释放其内容物。然而，观察到衣壳是一种类似进口蛋白的转运体，可能有一天会被用于更好的艾滋病治疗。

　　参考文献:“HIV-1衣壳像转运受体一样进入核孔FG期”，作者:Liran Fu, Erika N. Weiskopf, onno Akkermans, Nicholas a . Swanson, Shiya Cheng, Thomas U. Schwartz和Dirk G?rlich, 2024年1月24日，Nature。DOI: 10.1038 / s41586 - 023 - 06966 - w